Bezpečnosť inhibítorov protónovej pumpy

Publikované v časopise:
"Klinické perspektívy gastroenterológie, hepatológie", 2009, №4, s. 22-28

TL králik
Klinika propedeutiky vnútorných chorôb, gastroenterológie a hepatológie pomenovaná po Zdravotná akadémia V.Kh.Vasilenko v Moskve. IMSechenov

Účel preskúmania. Poskytnite údaje o možných liekových interakciách a vedľajších účinkoch inhibítorov protónovej pumpy (PPI).

Najnovšie údaje z literatúry. Škála nežiaducich účinkov IPP je vo vedeckej literatúre široko zastúpená a podľa výsledkov mnohých rozsiahlych štúdií sa vo svojich charakteristikách líši len málo než nežiaduce účinky histamínových H2 blokátorov a placeba. Najvýznamnejšia interakcia s antagonistami vitamínu K, benzodiazepínmi a fenytoínom. Interakcia na úrovni izoenzýmu 2C19 cytochrómu P450 s klopidogrelom je dôsledkom toho, že sa znižuje jeho antiagregačný účinok. Akceptovanie PPI môže byť spojené so zvýšeným rizikom osteoporózy a komunitnej pneumónie, ale mechanizmy a klinický význam týchto skutočností si vyžadujú ďalšiu štúdiu.

Záver. Vysoká účinnosť IPP robí túto triedu drog jednou z najrozšírenejších. Dostupné údaje o liekových interakciách na základe rozsiahlych klinických skúseností a výsledkov vedeckého výskumu umožňujú predpovedať riziko nežiaducich účinkov pre každého pacienta s vysokou presnosťou.

Kľúčové slová: inhibítory protónovej pumpy, klopidogrel, osteoporóza, pneumónia.

Inhibítory protónovej pumpy (PPI) by sa mali považovať za základné lieky pri liečbe pacientov s bežnými a sociálne významnými chorobami súvisiacimi s kyselinou. IPP využívajú milióny ľudí. Pri takých ochoreniach ako je refluxná ezofagitída, Zollinger-Ellisonov syndróm sa vyžaduje dlhodobá liečba - mesiace, roky a niekedy na celý život. Vzhľadom na veľkú potrebu populácie pre tieto prípravky a ich často dlhý predpis, bezpečnostné otázky IPP majú osobitný význam.

Selektivita IPP

Farmakologická báza bezpečnosti IPP je zabezpečená selektívnosťou ich distribúcie a akumulácie v tele, ako aj špecifickosť ich interakcie s cieľovou molekulou - H + -, K + -dependentnou ATPázou - pomocou protónovej pumpy parietálnej bunky žalúdočných žliaz. Čím vyššia je selektivita liečiva, tým lepšie je tolerovaná a spôsobuje menší počet nežiaducich reakcií. PPI sa distribuujú najmä extracelulárne a majú malý distribučný objem. Po perorálnom podaní sa absorpcia IPP vyskytuje v tenkom čreve (dávkové formy liekov sú enterické) a vstupuje do krvného riečišťa. Benzimidazolový derivát sa transportuje na miesto pôsobenia - sliznicu žalúdka a difúziou sa hromadí v lúmeni sekrečných tubulov parietálnej bunky. Tam prebieha protonácia atómu dusíka pyridínového kruhu molekuly IPP a prechod na aktívnu formu sulfenamidu, vďaka ktorému je možné viazať sa na tiolové skupiny cysteínu v protónovej pumpe a blokovať tento enzým. Hlavnou vlastnosťou tejto triedy liekov je selektívna akumulácia sekrečných tubulov parietálnej bunky v kyslom prostredí. Nabité (protonizované) formy substituovaných benzimidazolov prechádzajú cez biologické membrány horšie ako nenabité, takže sú koncentrované, keď je pH pod pK a dochádza k ich protonácii. V živých bunkách sú priehradky s kyslým médiom - lysozómy, neurosekrečné granuly a endozómy, kde pH je 4,5 - 5,0. Pri plnej stimulácii parietálnej bunky je pH sekrečného tubusu 0,8. Pre selektívnu akumuláciu je teda v sekrečnej trubici pK IPC nižšia ako 4,5. Koncentrácia týchto liekov v sekrečných tubuloch parietálnej bunky je 1000 krát vyššia ako ich koncentrácia v krvi [2, 19].

IPP a lieková interakcia

Keďže metabolizmus inhibítorov protónovej pumpy sa vyskytuje v pečeni pomocou cytochrómu P450, tieto lieky môžu ovplyvniť pečeňový metabolizmus iných liekov. V klinickej praxi sú interakcie liekov zahŕňajúce substituované benzimidazoly zriedkavo dôležité (tabuľka 1). Napríklad sa odporúča starostlivo sledovať pacientov, ktorí súčasne užívajú omeprazol a fenytoín alebo warfarín. Je možné, že lansoprazol ovplyvňuje metabolizmus teofylínu prostredníctvom CYP1A2 [1].

Tabuľka 1. Liekové interakcie [1]

Inhibítory protónovej pumpy

Iný variant liečebnej interakcie je spôsobený aktívnym účinkom inhibítorov protónovej pumpy na intragastrické pH: lieky, ktorých absorpcia sa môže meniť v závislosti od pH, sú s najväčšou pravdepodobnosťou nestabilné v kyslom alebo alkalickom prostredí, sú slabé bázy alebo slabé kyseliny alebo majú liekovú formu závislú od pH., Zvýšenie absorpcie (pre digoxín, nifedipín, aspirín, midazolam, didanozín, metadón, pankreatické enzýmy) nemá spravidla žiadny klinický význam. Znížená absorpcia je opísaná pre ketokonazol, itrakonazol, cefpodoxim, enoxacin, indinavir. Existujú správy o znížení klinickej účinnosti ketokonazolu a itrakonazolu, keď sa používa v kombinácii s IPP.

Posúdenie významu liekových interakcií pre omeprazol, lansoprazol a pantoprazol v minulosti od ich uvedenia na trh (viac ako 10 rokov) v praktickej zdravotnej starostlivosti je uvedené v tabuľke. 2. Boli oficiálne registrované jednotlivé klinicky významné prípady liekových interakcií pre milióny liekov [13].

Tabuľka 2. Oficiálne štatistiky o liekových interakciách

Zdá sa, že nedávno objavená interakcia medzi IPP a klopidogrelom je zásadne dôležitá a významná: existuje vážny dôkaz, že IPP znižuje protidoštičkový účinok klopidogrelu, ktorý nesie riziko vzniku príslušných komplikácií. Mechanizmus tejto interakcie sa skúma. Je možné, že omeprazol inhibuje tvorbu aktívneho metabolitu klopidogrelu, ktorý poskytuje samotný antiagregačný účinok, táto interakcia je možná na úrovni cytochrómu P450 v pečeni (podjednotka CYP2C19).

U pacientov hospitalizovaných na akútny koronárny syndróm sa retrospektívne (podľa rokov 2003-2006) hodnotili výsledky liečby klopidogrelom v kombinácii s PPI predpísaným na prevenciu nežiaducich účinkov na sliznicu žalúdka a dvanástnika a bez pridelenia PPI. Pri súčasnom užívaní klopidogrelu a PPI došlo k úmrtiu a opätovnej hospitalizácii pri akútnom koronárnom syndróme u 29,8%, bez PPI - 20,8%. Pomer šancí (OR) bol 1,25 (95% CI 1,11-1,41). Pri analýze sekundárnych výsledkov sa pozorovalo aj väčšie riziko opätovnej hospitalizácie u jedincov, ktorí súčasne užívali klopidogrel a PPI (14,6% oproti 6,9%, OR 1,86, 95% CI 1,57-2,20), ako aj riziko zásahov na revaskularizáciu (15,5% oproti 11,9%, OR 1,49, 95% CI 1,30-1,71). Nevyskytlo sa žiadne zvýšenie rizika celkovej mortality (19,9% oproti 16,6%, OR 0,91, 95% CI 0,80-1,05). Prijatie PPI bez klopidogrelu nebolo spojené s rizikom úmrtia alebo opätovného hospitalizácie (pre n = 6450 OR, 0,98, 95% CI, 0,85-1,13) [9]. Spoločnosť pre intervenčnú kardiológiu (SCAI) na svojej výročnej konferencii v máji 2009 vydala tlačovú správu obsahujúcu výsledky ďalšej rozsiahlej štúdie (16 690 pacientov, ktorí dostali klopidogrel po stentovaní) a varoval pred súčasným používaním klopidogrelu alebo ticlodipínu a IPP. Poskytuje tiež údaje o zvýšení frekvencie kardiovaskulárnych komplikácií s použitím takejto kombinácie liekov.

Nežiaduce účinky IPP

Samotné PPI zriedkavo spôsobujú vedľajšie účinky, skôr sú to nežiaduce udalosti (hlásené pacientmi zúčastnenými na klinických skúškach, vrátane tých, ktoré stanovujú bezpečnostný profil lieku). Rozsah, v ktorom sa tieto nežiaduce udalosti priamo týkajú účinku benzimidazolov, nemožno vždy posudzovať, hlavne preto, že frekvencia vedľajších účinkov je často rovnaká ako v skupine s placebom. Popísané vedľajšie účinky sú zvyčajne mierne vyjadrené a sú reverzibilné. Na strane gastrointestinálneho traktu je známy hnačka, zápcha, bolesť brucha, nevoľnosť, prechodné zvýšenie aktivity aminotransferáz; z centrálneho a periférneho nervového systému - bolesť hlavy, závrat, ospalosť.

Existujú kožné reakcie vo forme vyrážky a / alebo svrbenia. Pre rôzne PPI existujú izolované pozorovania o výrazných vedľajších účinkoch, neznášanlivosti a idiosynkrázii.

Dostupné sú údaje porovnávajúce bezpečnosť PPI s predtým rozšírenými antisecretormi - blokátory receptorov H2, ktorých farmakologické charakteristiky a charakteristiky krátkodobého a dlhodobého užívania boli dobre študované. Výsledky analýzy najčastejších (viac ako 1%) nežiaducich udalostí pri vymenovaní omeprazolu (n = 2818) a ranitidínu (n = 1572) po dobu 2 až 12 týždňov s peptickým vredom a refluxnou ezofagitídou sú uvedené na obr. 1 [10]. Podľa W. Creutzfeldtu je bezpečnostný profil omeprazolu v klinických štúdiách na 10 rokov, ktorý zahŕňal 25 000 pacientov, rovnaký ako profil histamínových H2 receptorových blokátorov [3]. Existujú výsledky porovnania bezpečnosti rôznych PPI medzi sebou a placebom (obrázok 2) [6]. Záverom týchto štúdií je, že frekvencia a profil vedľajších účinkov týchto liekov je rovnaký ako profil placeba.

Obr. 1. Najčastejšie nežiaduce udalosti s použitím omeprazolu (n = 2818) a ranitidínu (n = 1572) [10]

Obr. 2. Frekvencia registrácie nežiaducich udalostí s krátkodobým užívaním omeprazolu 20 mg (n = 431), lansoprazolu 30 mg (n = 422) a placeba (n = 213) [6]

Zo štúdií analyzujúcich dlhodobú liečbu IPP sa zameriavame na výsledky E.C. Klikenberg-Knol et al.: Omeprazol v dávke 20-40 mg bol použitý ako podporná liečba u pacientov s ťažkým gastroezofageálnym refluxným ochorením (GERD) [11]. Priemerná doba pozorovania je 6,5 rokov, maximálne 11,2 rokov. Priemerná frekvencia nežiaducich účinkov v roku liečby bol 0,52%, čo umožnilo autori k záveru, že bezpečnosť dlhodobej udržiavacej terapii omeprazolu u pacientov s refluxnej ezofagitídy s vysokou účinnosťou úspory remisii (v priemere 1 exacerbácia epizódy 9,4 rokoch sledovania) [11],

Kontraindikácie k vymenovaniu IPP sú iba neznášanlivosťou drog v tejto skupine. Úprava dávky PPI pri zlyhaní obličiek sa nevyžaduje, opatrnosť je potrebná iba v prípade zhoršenia funkcie pečene.

Vedľajšie účinky PPI ako silných antisecretorov

Bezpečnostné otázky týkajúce sa ich silného antisecretorského efektu si zaslúžia osobitnú diskusiu. Pri použití liekov tejto skupiny sa v dôsledku reakcie G-buniek na zvýšenie intragastrického pH vyvíja reverzibilná hypergastrinémia. Produkcia kyseliny je regulovaná mechanizmom negatívnej spätnej väzby: keď sa pH posunie na alkalickú stranu, bunky produkujúce gastrín sa aktivujú a sekrécia gastrínu, ktorá ovplyvňuje ako parietálne bunky, tak bunky podobné enterochromaffínu (ECL). Gastrín a histamín, produkovaný bunkami ECL, slúžia ako aktivačné stimuly pre parietálne bunky - obnovenie produkcie kyseliny. Keď je IPP predpísané, intragastrické pH je pod kontrolou lieku a reakcia na hypergastrinémiu je očakávaný účinok.

Aké môžu byť dôsledky hypergastrinémie s dlhodobým predpisovaním PPI? V experimente na potkanoch s dlhodobým podávaním IPP sa ukázalo významné zvýšenie hladiny gastrínu a možnosť karcinoidných nádorov vychádzajúcich z buniek ECL. Okrem toho hyperplázia ECL buniek závisí od dávky IPP a od pohlavia zvieraťa [4, 7]. Následne boli izolované významné rozdiely medzi pravdepodobnosti vývoja nádorov ECL buniek v experimente na potkanoch a pri aplikácii PPI u ľudí: rôzne náchylnosť k poškodeniu sliznice hypergastrinémie žalúdok (experimentálna hypergastrinémie vyvíja len pri celoživotné príjme IPP) a typu genetickej predispozície buniek ECL potkanov k hyperplázii [5].

Zhrnutie skúseností s používaním IPP u ľudí v posledných rokoch, treba poznamenať, že nie je zaznamenaný ani jeden prípad výskytu nielen karcinoidu, ale aj štádia karcinoidu. Liečba lansoprazolom až 4 roky, omeprazol až do 7 rokov nebol spojený s akýmkoľvek novotvarovým alebo dysplastickým procesom v endokrinných alebo neendokrinných bunkách žalúdka.

Zaujímavé výsledky boli získané s Zollinger-: po 5 rokoch liečby omeprazolu vo vysokých dávkach (až do 360 mg na deň), zvýšenie hladiny gastrínu bola spôsobená iba choroby samotnej a liečba nezvýšila [16, 18].

V už spomínanej 11-ročnej štúdii u pacientov s GERD s podpornou liečbou omeprazolom sa študovala hladina gastrínu. U skupiny pacientov infikovaných H. pylori u pacientov, ktorí dostávali IPP, bola priemerná hodnota gastrínu v porovnaní so základnou hodnotou 200%, u skupiny pacientov neinfikovaných H. pylori 161%. Oddelene, považované za vysoko hypergastrinémie 2 prípady (nárast z východiskovej hodnoty zvýšili 430% a 173% až 6320% a 9650% v uvedenom poradí), bola pozorovaná u ľudí s senilnou atrofiou žalúdočnej sliznice surovej karosérie, a obaja pacienti boli H. pylori pozitívne. Hypergastrinémia nemala žiadny negatívny klinický alebo morfologický význam [11]. Bolo navrhnuté, že hypergastrinémia je spojená s infekciou H. pylori. Takže podľa B. Schenka a kol. (1998), u pacientov užívajúcich omeprazol a uloží normogastrinemiyu, H. pylori sa vyskytuje v 14,2% prípadov, a keď je hypergastrinémie H. pylori nájsť v 75% prípadov, v sprievode výraznejší atrofiou gastritída sliznice žalúdka fundus [21 ].

Následne niekoľko autorov zverejnilo údaje o urýchlenom vývoji atrofie žalúdočnej sliznice, najmä v oblasti tela, s udržiavacou terapiou blokátorov histamínových receptorov H2 a blokátorov IPP [12, 14]. Prečo by táto skutočnosť mala varovať lekárov, pokiaľ ide o bezpečnosť terapie? Faktom je, že atrofická gastritída je prekancerózna choroba. V podrobnejšej štúdii vzťahu medzi atrofickou gastritídou a IPP sa ukázalo, že PPI nemajú žiadny vplyv na morfológiu žalúdočnej sliznice. Príčinou chronickej gastritídy je infekcia H. pylori. IPP, ktorý má významný antisecretorský účinok, zvyšuje pH v mikroprostredí baktérií, čo je prakticky nerentabilné. V monoterapii sa PPI H. pylori prerozdeľuje cez žalúdočnú sliznicu - od antrumu po telo žalúdka s nižšou hodnotou pH.

Na objasnenie tejto otázky sme plánovali štúdiu 309 pacientov s GERD s randomizovanými skupinami - na pozadí udržiavacej liečby omeprazolom 3 roky a po operácii fundoplikácie. Ukázalo sa, že medzi vývojom atrofickej gastritídy a používaním omeprazolu nie je žiadna súvislosť. V obidvoch skupinách prebiehala progresia atrofickej gastritídy normálnou rýchlosťou len na pozadí prítomnosti H. pylori v žalúdku [17]. B. E. Schenk a kol. [22] skúmali charakteristiku gastritídy v GERD počas 12 mesiacov počas liečby omeprazolom 40 mg denne v troch skupinách pacientov: Prvá skupina zahŕňala H. pylori-pozitívnych pacientov, ktorí mali eradikačnú liečbu. Druhá skupina pozostávala z pacientov pozitívnych na H. pylori, ktorí namiesto eradikačnej terapie dostávali placebo. Tretia skupina zahŕňala pacientov, u ktorých nebola infekcia H. pylori zistená. Pri zachovaní funkcie H. pylori sa aktivita zápalu zvýšila v tele žalúdka, v antrum sa znížila. Po úspešnej eradikácii H. pylori sa aktivita zápalu znížila v tele žalúdka a v antru. Neboli zistené žiadne histologické zmeny u pacientov spočiatku bez infekcie H. pylori [22].

Jedna z "klasických" funkcií žalúdočnej kyseliny sa považuje za baktericídnu. Pri predpisovaní PPI so silnými antisecretorovými účinkami je potrebné sa obávať, že táto funkcia bude narušená. V skutočnosti sa medzi príčiny syndrómu nadmerného rastu baktérií v tenkom čreve nazýva a dostáva IPP. J. Leonard a kol. uskutočnila systematický prehľad s cieľom určiť hodnotu PPI na vývoj črevných infekcií. Pri analýze 2948 prípadov kolitídy spôsobenej Clostridium difficile sa ukázalo, že antisekrečná terapia skutočne slúži ako rizikový faktor. Okrem toho príjem IPP vo väčšej miere zvyšuje riziko vzniku črevných infekcií ako blokátory receptorov H2. Pomer šancí pre pseudomembranóznu kolitídu pre PPI bol 1,96 (95% CI 1,28-3,00) a pri analýze 11,280 prípadov Salmonella, Campylobacter atď. To bolo 3,33 (95% CI 1,84-6, 02). Autori prieskumu poukazujú na výraznú heterogenitu výsledkov analyzovaných štúdií a robia opatrný záver, že existuje súvislosť medzi kyselinou supresívnou terapiou a rizikom intestinálnych infekcií, čo si vyžaduje ďalšie štúdie [15].

Niektoré absorpčné procesy vyžadujú normálnu produkciu kyseliny a navyše absorpcia závisí od stavu bakteriálnej mikroflóry. Hypotéza o možnej malabsorpcii bola opakovane testovaná pri užívaní IPP. V špeciálnych štúdiách nebolo možné presvedčivo preukázať malabsorpciu tuku alebo minerálov. U niektorých pacientov, ktorí sa liečili IPP rokov, sa zistilo, že majú znížené hladiny vitamínu B12. Klinický význam takéhoto zníženia vyvoláva otázky. Tak, v 46 pacientov s Zollinger-Ellisonovho syndrómu a 15 s žalúdočné hypersekrécia (prípravkov obsahujúcich kyselinu bazálnej> 15 mmol / h), dlhý užívajúcich lansoprazol (až do 18 rokov na liečbu), 10% prípadov došlo k zníženiu sérového vitamínu B12 bez príznaky hyperchromickej anémie [8].

Pri použití IPP však existuje podozrenie na zníženie absorpcie vápnika a tým na minerálnu hustotu kostí. Existujú však sporadické správy, že omeprazol znižuje kostnú resorpciu prostredníctvom inhibície ostelastov H +, K + -ATP. Na vyhodnotenie týchto konfliktných údajov z hľadiska osteoporózy bola vykonaná štúdia prípadovej kontroly, ktorá použila 9,4 milióna ľudí vo všeobecnej praxi výskumnej databázy. Priradili sa kohorty - osoby staršie ako 50 rokov, ktoré užívali PPI v štandardnej dávke a neprijali PPI. Ako príklad bol zvolený výsledok - zlomenina krčka stehnovej kosti. Analýza databázy odhalila 13 556 prípadov fraktúr bedra (10 834 u osôb, ktoré neužívali IPP a 2 722 u osôb, ktoré užívali IPP), do kontrolnej skupiny bolo zahrnutých 135 386 osôb. OSH pre zlomeninu bedra pri užívaní IPP dlhšie ako 1 rok bol 1,44 (95% CI 1,30-1,59); OSH pre IPP vo vysokej dávke 2,65 (95% CI 1,80-3,90). Riziko sa líšilo v závislosti od trvania príjmu IPP: BOZP v prípade príjmu IPP 1 rok - 1,22; 2 roky - 1,41; 3 roky - 1,54; 4 roky - 1,59. Zaujímavé je, že OR pre mužov bola 1,78 a pre ženy bola nižšia ako 1,36, hoci ženský pohlavie bol rizikovým faktorom osteoporózy [25]. Napriek tomu, že štúdia P. Vestergaarda a kol. [24] tiež odhalili zvýšenie rizika fraktúr bedra, táto skupina autorov nebola schopná zistiť žiadnu súvislosť s dávkou alebo trvaním podávania IPP. L.E. Targownik a kol. [23] odhalilo zvýšenie rizika fraktúry bedrového kĺbu až po 5 rokoch kontinuálneho užívania IPP a akejkoľvek inej fraktúry spôsobenej osteoporózou - až po 7 rokoch (!) Kontinuálneho užívania IPP. Podľa autorov tejto skupiny, 4 roky (alebo aj dlhšie), ktorý je príjemcom PPI nebolo spojené s osteoporózou a zlomenín, a vypočíta riziko zlomeniny pri užívaní PPI v porovnaní s vplyvom na rýchlosť fajčenie, nízky index telesnej hmotnosti, alebo nadmernej konzumácie alkoholu.

Preto rôzne štúdie, ktoré preukázali súvislosť medzi IPP a osteoporózou a zlomeninami kostí, sú v rozpore s týmto posúdením rizika. Zdá sa, že je dôležité stanoviť trvanie príjmu IPP, pretože je zrejmé, že zmena procesov remodelácie kostí a významné zníženie kostnej minerálnej hustoty si vyžaduje veľmi dlhý čas, aby tieto ukazovatele mali významný klinický výsledok.

Tiež pomocou administratívnej databázy praktických lekárov v Spojenom kráľovstve bola vypracovaná štúdia frekvencie vývoja pneumónie získanej v komunite v závislosti od použitia IPP. Zistilo sa 80 066 prípadov pneumónie, do kontrolnej skupiny bolo zahrnutých 799 881 osôb. OR sa vypočítalo pri súčasnom príjme IPP, to bolo 1,02 (95% CI 0,97-1,08, nespoľahlivé). V prípade iniciácie IPP bol 2 dni pred nástupom pneumónie OSH 6,53 (CI 3,95-10,80), 7 dní - 3,79 (CI 2,66-5,42), 14 dní - 3, 21 (CI 2,46-4,18). Autori dospeli k záveru, že nástup IPP počas 30 dní pred chorobou súvisí s prípadmi pneumónie získanej v komunite [20]. Táto výskumná skupina (analýza frekvencie zlomenín bedrového kĺbu a vývoja komunitnej pneumónie vykonali tí istí autori) nepredstíra, že by opísala mechanizmy alebo príčiny, ktoré by mohli vysvetliť identifikovanú asociáciu. Súčasne samozrejme skutočnosť, že sa vytvorí spojenie, neznamená, že toto spojenie je príčinné.

Na záver treba poznamenať, že PPI sú jednou z najbezpečnejších tried liečiv. Údaje o nežiaducich účinkoch uverejnené a úradne zaregistrované príslušnými orgánmi sú k dispozícii praktickému lekárovi, čo umožňuje v každom prípade zhodnotiť prínosy a riziká pre každého pacienta na základe dávky, ktorú potrebuje, a trvania liečby. Osobné riziko pre konkrétneho pacienta sa zdá byť extrémne malé. Výnimočnou výnimkou sú pacienti, ktorým bola predpísaná klopidogrel alebo dvojitá terapia klopidogrelom a aspirínom. Treba uznať, že kombinácia klopidogrelu a PPI (tak na prevenciu gastropatie, ako aj na liečbu napríklad GERD) nie je bezpečná, hoci informačná báza dostupná v júni 2009 oficiálne nezakazuje takúto kombináciu liekov.

Vyžaduje sa vyvážený prístup k predpísaniu IPP, ako aj akékoľvek iné lieky, najmä dlhší čas (roky), v dávkach vyšších ako štandardné dávky, nevyhnutne s ohľadom na možnú individuálnu intoleranciu voči liekom. Súčasne bolo príkladom mnohých tisíc pacientov objektívne dokázané, že rutinné podávanie PPI ako súčasť eradikácie proti H. pylori (14 dní) na liečenie vredov alebo erózií, vrátane tých, ktoré sú vyvolané nesteroidnými protizápalovými liekmi (14-56 dní) a na liečbu funkčnej dyspepsie (14-28 dní) a dokonca aj počas kurzu (28-56 dní) a udržiavacej liečby GERD (6-12 mesiacov a viac), spĺňa nielen požiadavky na účinnosť, ale aj na bezpečnosť.

Nežiaduce účinky inhibítorov protónovej pumpy

Milióny ľudí denne užívajú inhibítory protónovej pumpy: obľúbené blokátory H2 receptorov. Sú predpísané na pálenie záhy a mnohé ďalšie tráviace problémy. Sú tiež známe pod názvom ochrana žalúdka. Kyselinové blokátory sú však ďaleko od neškodnosti. Zoznam ich vedľajších účinkov dňa. Zvýšené riziko úmrtia sa vyšetrovalo nedávno (júl 2017).

Inhibítory protónovej pumpy môžu úplne zastaviť tvorbu žalúdočnej kyseliny

Blokátory protónovej pumpy sú veľmi často predpísané. Spočiatku, najmä v prípade závažných gastrointestinálnych problémov, ako sú krvácanie do žalúdka, refluxná choroba alebo pažerák, takmer každý človek má problémy so žalúdkom.

Okrem toho sú predpísanými kyselinovými blokátormi tí, ktorí užívajú dlhodobé škodlivé lieky, napríklad niektoré antibiotiká alebo NSRI (protizápalové anestetiká, napríklad pre reumatizmus) - či už ide o človeka, psa alebo mačku.

Kyselinové blokátory sa predávajú bez lekárskeho predpisu, čo zvyšuje ich popularitu ešte viac. Mnohí ľudia sa už prihlásili k najrizikovejším liekom, ak trpia len pálivosťou.

Blokátory protónovej pumpy - Jedná sa o látky s účinnými látkami omeprazol, famotidín, pantoprazol, esomeprazol atď. Ak sú finančné prostriedky napísané ako "prasol", potom je to BPP.

Na rozdiel od antacidov (napríklad Rennie), ktoré "neutralizujú" iba už vytvorenú kyslosť žalúdka, PPI v bunkách sliznice žalúdka znižuje produkciu žalúdočnej kyseliny priamo. Nekonajú týmto spôsobom hneď po ich užívaní, ale až po určitom čase. Často PPI neznižuje tvorbu kyseliny v žalúdku, ale úplne blokuje.

Kto vie dôležitosť žalúdočnej kyseliny pre ľudské zdravie, aspoň teraz má podozrenie, aké vážne dôsledky môžu mať blokátory kyseliny.

Inhibítory protónovej pumpy: vyššie riziko úmrtia a iné vedľajšie účinky

Blokátory protónovej pumpy v rozvinutých krajinách sveta patria medzi top 5 najčastejšie predpísaných a užívaných liekov. Len v USA je Nexium predpísané 15 miliónov krát mesačne (!).

Ich rôzne vedľajšie účinky sú známe, najmä ak ste užívaní v dlhodobom horizonte. Zahrnuté sú aj závažné poškodenia obličiek, ako aj zvýšené riziko fraktúry kostí a prípadne demencie. Nasledujúce vedľajšie účinky sú obzvlášť časté:

  • Blokátory protónovej pumpy môžu spôsobiť gastrointestinálne ťažkosti: bolesť žalúdka, plynatosť, nevoľnosť, hnačka atď.
  • Blokátory protónovej pumpy prispievajú k rozvoju potravinových alergií.
  • Blokátory protónovej pumpy môžu spôsobiť nedostatok vitamínu B12 a vážne dôsledky.
  • Blokátory protónovej pumpy môžu viesť k resorpcii porušenia, čo znamená, že minerály a stopové prvky nemožno úplne odstrániť z čreva. V dôsledku toho sa môže zmeniť na nedostatok chronickej výživy, ako je nedostatok vápnika, horčíka, železa a zinku.
  • Otázka vápnika, horčíka a zinku v súčasnosti zvyšuje deficit, a tak aj riziko zlomeniny kostí v staršom veku.
  • Po niekoľkých týždňoch užívania BPP sa počet pečene môže zhoršiť.
  • Riziko chronickej obličkovej choroby sa zvyšuje, ak sa užíva dlhodobá BPP. Obidve kyseliny (ako inhibítory protónovej pumpy a antagonisty receptora histamínu) môžu posilniť obličkové kamene alebo iné chronické ochorenia obličiek.
  • Riziko infekcie sa zvyšuje v prítomnosti BPP, t.j. riziko zápalu pľúc, infekcií Salmonella atď.
  • Blokátory protónovej pumpy prispievajú k reprodukcii Helicobacter pylori, zápalov žalúdočnej sliznice, žalúdočných vredov a budú zodpovední.
  • Udržanie očakávanej matky počas tehotenstva, blokátora kyseliny, môže predstavovať riziko alergie dieťaťa, znížiť jeho imunitu a tiež ovplyvniť riziko ďalšieho astmu, ako to oznámili výskumníci z Edinburskej univerzity v januári 2017. Zistili, že deti, ktorých matky užívali blokátor kyselín počas tehotenstva, mali oveľa vyššiu pravdepodobnosť astmy po ich deťoch

Takže v každom prípade je najlepšie, ak človek vôbec neabsorbuje kyselinu a problém sa dá vyriešiť iným spôsobom, a to najmä preto, že obe liečivá - antagonisty BPP, rovnako ako histamínové receptory, sa doteraz považovali za bezpečnú medicínu počas tehotenstva.

Nová štúdia lekárskej fakulty Washingtonskej univerzity v St. Louis / Missouri teraz ukazuje, že dlhodobé užívanie PPI je spojené so zvýšeným rizikom smrti. Dňa 3. júla 2017 boli výsledky publikované v špecializovanom časopise.

Blokátory receptorov H2: riziko predčasného úmrtia stúpa o 50 percent

Zainteresovaní vedci študovali údaje od 275 000 užívateľov PPI, ako aj od 75 000 ľudí, ktorí užívali tieto lieky na zníženie kyslosti žalúdka.

Všetky údaje, ktoré sme obrátili a obrátili sme, videli to isté, a to zvýšené riziko smrti u ľudí, ktorí užívali PPI, "autorom štúdie je doktor Ziad Al-Ali, lekár a docent medicíny.
pacienti, ktorí používali antagonisty histamínového receptora jeden až dva roky, dokázali o 50% vyššiu pravdepodobnosť úmrtia v najbližších piatich rokoch. "

Čím dlhšia osoba užíva lieky blokujúce receptory histamínu H2, tým silnejšie sú vedľajšie účinky.

Profesor Al-Ali naznačuje, že všetky rôzne vedľajšie účinky PPI v plnom rozsahu vedú k tomu, že užívatelia sú oslabení, a preto umierajú skoro.

Výskumný tím tiež poznamenal, že pacienti, ktorí užívali PPI, ale nemali žiadne problémy so žalúdkom (používajú sa ako "obrana žalúdka"), riziko smrti sa zvýšilo o ďalších 24 percent.

Riziko predčasnej smrti z PPI sa navyše zvýšilo, čím dlhšie osoba užívala lieky.

Lekári predpíše lieky na blokovanie histamínových receptorov H2 znova a znova - aj napriek tomu, že pacient má dlhodobo prestať užívať

Mnoho ľudí verí, že PPI je mimoriadne neškodný, jednoducho preto, že sa dá kúpiť všade v lekárni veľmi rýchlo. PPI sa zvyčajne nemá užívať dlhšie ako dva až osem týždňov. Ale veľa ľudí ich neopúšťa, lebo vás lekár varuje, že musíte prestať užívať nápravu včas. Áno, často Lekári PPI sú pravidelne predpísané.

H2 blokátory receptorov - ako zvyk

Teraz je problematické, keď blokátory receptorov H2 - ak si na ne zvyknete - za pár týždňov sa ich tak ľahko zbaviť. Akonáhle človek prestane užívať PPI, pálenie záhy často sa vracia silnejšie ako kedykoľvek predtým. Dokonca aj vtedy, ak sa pálenie záhy nikdy nestalo (napríklad, ak ste okrem iných liečebných postupov použili len tieto prostriedky ako "obranu žalúdka").

Pro-Gastro

Choroby tráviaceho systému... Povedzme všetko, čo o nich chcete vedieť.

Inhibítory protónovej pumpy: lieky, vlastnosti použitia

Inhibítory protónovej pumpy (inak - inhibítory protónovej pumpy, IPP) - skupina liekov, ktoré znižujú produkciu kyseliny chlorovodíkovej v žalúdočných bunkách. Dnes sa široko používa 5 zástupcov tejto triedy: omeprazol, pantoprazol, esomeprazol, lansoprazol, rabeprazol.

Dozviete sa o možných vedľajších účinkoch týchto liekov, o indikáciách a kontraindikáciách ich použitia, o možných vedľajších účinkoch týchto liekov z nášho článku.

Mechanizmus účinku, účinky IPP

Inhibítory protónovej pumpy sú na začiatku prekurzory, to znamená, že nemajú liečivé vlastnosti. Ale dostať sa do ľudského zažívacieho traktu, vziať vodíkový protón do seba a premeniť sa na aktívnu formu lieku. Potom sa viažu na enzýmy parietálnych buniek žalúdka, ktoré narušujú tvorbu kyseliny chlorovodíkovej. Približne v priebehu 18 hodín (a v niektorých prípadoch aj neskôr) sa tento enzým znova syntetizuje a sekrécia kyseliny chlorovodíkovej sa obnoví v rovnakom objeme.

Molekuly rôznych zástupcov IPP sa aktivujú v ľudskom tráviacom trakte rôznymi rýchlosťami. Preto sa rabeprazol aktivuje rýchlejšie ako iné a pantoprazol sa aktivuje najdlhšie (počas 4,6 minúty pri pH 1,2).

Prijatie priemernej terapeutickej dávky ktoréhokoľvek z IPP umožňuje potlačenie produkcie kyseliny chlorovodíkovej v žalúdočnej kyseline o viac ako 80% (niektorí členovia skupiny sú dokonca 98%) a zachovanie tejto hladiny počas 18 hodín alebo dlhšie.

Niektorí jedinci užívajúci inhibítory protónovej pumpy zaznamenávajú epizódy takzvaného "nočného prelomu kyseliny" - zníženie pH žalúdka o menej ako 4 po 23:00 hodinách trvajúcom približne 60 minút alebo dlhšie. Tento stav sa môže vyvinúť na pozadí užívania ktoréhokoľvek z IPP, neovplyvňuje rýchlosť hojenia žalúdočných a dvanástnikových vredov, ale môže to byť prejavom nedostatočnej citlivosti pacienta na liek.

Okrem hlavného účinku (zníženie kyslosti žalúdočných štiav) inhibítory protónovej pumpy zvyšujú účinnosť antibiotík používaných na liečbu peptického vredu, majú priamy účinok na H. pylori, inhibujú jeho fyzickú aktivitu a potláčajú produkciu ureázy potrebnú na prežitie tohto mikroorganizmu.

Ako sa IPP správajú v tele

Ak inhibítor protónovej pumpy vstúpi priamo do kyslého prostredia žalúdka, aktivuje sa predčasne a zničí. To je dôvod, prečo hlavná dávková forma týchto liekov - kapsuly, potiahnuté, odolné voči účinkom žalúdočnej šťavy. Takáto škrupina je zničená v tenkom čreve, čo poskytuje požadovaný účinok liečiva.

Porovnávacia charakteristika správania rôznych zástupcov inhibítorov protónovej pumpy v tele je uvedená v tabuľke.

Indikácie a kontraindikácie pre použitie

  • žalúdočný vred a dvanástnikový vred v akútnom štádiu, najmä vredy rezistentné na liečbu H2-histamínovými blokátormi;
  • podporná liečba peptického vredového ochorenia (na prevenciu relapsu);
  • Vredy spojené s NSAID;
  • Zollinger-Ellisonov syndróm;
  • GERD;
  • funkčná dyspepsia.

Kontraindikácie pri príjme týchto liekov sú zvýšená citlivosť pacienta na jeho zložky a vek detí do 14 rokov. U gravidných žien sa PPI používajú podľa prísnych indikácií (kategória účinku na plod je B), odporúča sa, aby dojčiace matky prestali dojčiť počas liečby.

Vedľajšie účinky

Niektorí pacienti, ktorí dostávali liečbu inhibítormi protónovej pumpy, zaznamenali výskyt nežiaducich účinkov. Pri krátkych liečebných postupoch sa môže vyskytnúť:

  • nervový systém: bolesť hlavy, závrat, únava (u 1-3 pacientov zo 100);
  • poruchy stolice (hnačka v 2%, zápcha u 1% pacientov);
  • kožné vyrážky, bronchospazmus a iné reakcie alergickej povahy - menej často ako v 1% prípadov;
  • porucha sluchu a zraku (extrémne zriedkavo iba pri infúziách omeprazolu).

Pri dlhodobej liečbe omeprazolom vo vysokých dávkach (napríklad pri Zollinger-Ellisonovom syndróme) sa zvyšuje hladina gastrínu v krvi pacientov a môže sa vyvinúť rast (hyperplázia) endokrinných buniek. Obe tieto podmienky sú reverzibilné - všetko sa normalizuje po zrušení API.

Dlhodobé užívanie veľkých dávok liekov v tejto skupine nie je spojené s rizikom onkolopatológie orgánov tráviaceho traktu. Inhibítory protónovej pumpy sú bezpečné a spravidla dobre znášané pacientmi.

interakcie

IPP vedie k zvýšeniu pH v žalúdku, čo zhoršuje absorpciu antifungálneho lieku ketokonazolom a naopak zlepšuje absorpciu srdcového glykozidového digoxínu. To znamená, že ak sa použije súčasne s IPP prvého, jeho účinok sa do istej miery zníži a druhý, naopak, bude účinnejší.

zástupcovia

Ako už bolo uvedené, experti dnes vo svojej praxi používajú 5 zástupcov triedy IPP. Sú to však len účinné látky 5 a každá z nich má najmenej 5 obchodných názvov (vyrábaných rôznymi farmaceutickými spoločnosťami).

  • Omeprazol sa nachádza pod názvom "Omez", "Ultop", "Losek", "Gastrozol", "Ulkozol", "Omitox", "Omizak" atď.
  • Obchodné názvy Lansoprazolu sú "Lantsid", "Lanzap", "Akrilans", "Lansofed", "Epicurus" a ďalšie.
  • Rabeprazol je tiež známy ako "Pariet", "Zulbeks", "Rabelok", "Razo", "Bereta" a ďalšie.
  • Pantoprazol sa môže skrývať pod názvom "Nolpaz", "Kontrolok", "Ploref", "Ullter", "Panum" atď.
  • Obchodné názvy esomeprazolu - "Nexium", "Emanera", "Neo-Sext" a ďalšie.

Ceny za rovnakú drogu medzi rôznymi farmaceutickými spoločnosťami sa môžu výrazne líšiť, ale to neznamená, že lacnejšia IPP bude neúčinná. Lekár, ktorý vám predpísal inhibítor protónovej pumpy, môže určite zdôvodniť jeho voľbu (pravdepodobne už narazil na túto drogu a je presvedčený, že je dosť účinný). Môžete s ním ihneď objasniť názov lieku na náhradu v prípade, že predpísaný liek nie je k dispozícii v lekárni.

záver

Inhibítory protónovej pumpy sú lieky, ktorých hlavným účinkom je inhibícia produkcie kyseliny chlorovodíkovej, to znamená zníženie kyslosti žalúdočnej šťavy. Tieto lieky sa zvyčajne používajú v krátkych obdobiach, ale pri niektorých ochoreniach (napríklad pri Zollinger-Ellisonovom syndróme) sú pacienti nútení dlho ich užívať - ​​2 roky alebo dlhšie. Sú účinné, bezpečné, dobre znášané veľkou väčšinou pacientov.

Prvý kanál, program "Live Healthy" s Elenou Malysheva, otázka "inhibítory protónovej pumpy: čo sa opýtať lekára":

Yang Y.-X., Metz D.C. Bezpečnosť liečby inhibítormi protónovej pumpy // Klinická gastroenterológia a hepatológia. Ruské vydanie. - 2010. - V. 3. - č. 6. - P. 342-353.

Bezpečnosť liečby inhibítormi protónovej pumpy

YU-XIAO YANG, a, b DAVID S. METZ b

Centrum klinickej epidemiológie a biostatistiky; b Divízia gastroenterológie, Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylvania

Rozhovor s autorom je dostupný na adrese: www.gastro.org/gastropodcast

Inhibítory H +, K + -ATPáz alebo inhibítorov protónovej pumpy (PPI) sa široko používajú na liečenie chorôb spojených so škodlivými účinkami kyseliny chlorovodíkovej v žalúdočnej šťave a sú všeobecne považované za účinné a bezpečné. Avšak, rovnako ako iné lieky, nie sú bez vedľajších účinkov. Nežiaduce udalosti s krátkodobým a dlhodobým užívaním IPP boli skúmané v mnohých štúdiách. Analyzovali sme mechanizmus činnosti IPP, venujeme osobitnú pozornosť najnovším z nich, pretože v dôsledku ich vyššej aktivity a trvania účinku sa zvyšuje riziko nežiaducich účinkov. Zhrnuli sme údaje o nežiaducich udalostiach v liečbe PPI a vypracovali odporúčania na ich prevenciu. Kľúčové slová: antisekrečná terapia, bezpečnosť, vedľajšie účinky.

Inhibítory H +, K + -ATPázy alebo inhibítory protónovej pumpy (PPI) sa používajú v Spojených štátoch na potlačenie sekrécie kyseliny chlorovodíkovej od polovice 80. rokov. 1.2 PPI sú vo všeobecnosti bezpečné a účinné a uplatňujú sa veľmi široko (predaj presahuje 10 miliárd dolárov ročne 1,3). Vo väčšine ochorení vyžadujúcich predĺžené potlačenie sekrécie žalúdka v podstate nahradili H2-blokátorov vďaka zjavným výhodám. 2.4 Avšak rovnako ako iné lieky, PPI nie sú bez vedľajších účinkov. 1,5,6 Pri predpisovaní liečby musí lekár zvážiť očakávané prínosy a možné riziko. 1,2,4,5 Veľa výskumov sa venuje vedľajším účinkom IPP (obrázok 1). Väčšina z týchto účinkov je priamym dôsledkom potlačenia vylučovania kyseliny chlorovodíkovej parietálnymi bunkami (hypochlorhydria, reflexná hypergastrinémia), ale tiež sú opísané prípady idiosynkrózy, metabolické interakcie s cytochrómom P 450, imunosupresia a iné nežiaduce javy. 1,2,4,7 Význam vedľajších účinkov IPP je spôsobený nielen častým používaním týchto látok, ale aj skutočnosťou, že sa objavili nové lieky s dlhším trvaním účinku a vyššou hyposecretorovou aktivitou (stereoizoméry a lieky so zvýšeným polčasom rozpadu [T1/2]). 8-16

Obr. 1. Publikácie o vedľajších účinkoch PPI uvoľňovaných po objavení sa omeprazolu

* Počet článkov bol vypočítaný z výsledkov vyhľadávania v databáze PubMed a kontrol zhody. Nasledujúce výrazy sa použili pri hľadaní: "inhibítor protónovej pumpy" alebo "pantoprazol" alebo "lansoprazol" alebo "omeprazol" alebo "esomeprazol" alebo "rabeprazol" alebo anglicky (lang).

V článku uvažujeme o mechanizme účinku IPP, o charakteristikách najnovších liekov tejto triedy ao najnovších údajoch o vedľajších účinkoch. Popisujeme prístup k hodnoteniu rizík a prínosov IPP, ktorý bude užitočný pri rozhodovaní o tom, či sú vhodné pre pacienta, a tiež odporúčania na zníženie rizika nežiaducich účinkov.

Mechanizmus účinku inhibítorov protónovej pumpy

IPP sú neaktívne prekurzorové liečivo, ktoré je aktivované obalením buniek v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej po premenení na aktívnu sulfénamidovú zlúčeninu. Posledne uvedená látka sa nevratne viaže na H +, K + -ATPázu sekrečných tubulov sekrétorovo aktívnych obalových buniek a inhibuje ich schopnosť produkovať kyselinu chlorovodíkovú. 2,4,16-18 Prekurzorové liečivo sa absorbuje do krvi a rýchlo sa eliminuje (krátky T1/2), počas cirkulácie v krvi, vstupuje do žalúdka a ďalších orgánov. 19-23 V žalúdku sa liek aktivuje v dvoch fázach: najskôr sa vytvorí sulfénová zlúčenina, ktorá sa spája s iónmi vodíka a mení sa na benzimidazol, nevratne sa viaže na tubulárnu H +, K + -ATPázu. Väzba na tento enzým blokuje výmenu H + iónov (výstup) na IC ióny (vstup) a tým zabraňuje sekrécii kyseliny. 2,16,17 Pretože všetky IPP sú slabé bázy s konštantou prvého stupňa disociácie v kyslom rozmedzí (pKal 3,8-4,9, najvyššia pKa1 v rabeprazole), sú koncentrované v sekrečných tubuloch obalových buniek, v ktorých je pH približne 1, 0. 1.16-18 V druhom štádiu aktivácie majú všetky IPP nízky pKa2 (približne 1,0), čo vytvára podmienky na tvorbu benzimidazolu, ktorý sa viaže na a inaktivuje všetky aktívne molekuly H +, K + -ATPázy. 2.16-18 Iné prostredie s nízkym pH, ako napríklad medulla obličiek alebo oblasti s resorpciou kostí (s vysokou hustotou osteoklastov), ​​nemajú dostatočne nízke pH pre druhú fázu aktivácie IPP. 1,24-25 Vylučovanie IPP sleduje kinetiku prvého poriadku; liek sa metabolizuje pečeňou (hlavne s účasťou cytochrómu P450) a potom sa vylučuje močom a v menšej miere výkalmi. 1,2,4

H +, K + -ATPáza Skladá sa z dvoch transmembránových podjednotiek. A-podjednotku s 10 transmembránovými doménami a sú (β-1 podjednotka transmembránovej domény 4,16-18 Všetky PPI sa viaže k cysteínu transmembránovú oblasť 6 (cysteín [C] 813) a-podjednotkou za vzniku kovalentnej disulfidovou odkaz, ktorý imobilizuje enzým v aktívnom stave, ktorá zabraňuje spätnému zachyteniu draselného a blokuje jeho návrat k vodorod.17,18 IPP tiež komunikovať s inými cysteinovými zvyškami (napr., dekslansoprazol, lanzoprazol a rabeprazol - s S321, pantoprazol - s S822, ezomeprazol, omepra rozrušený, dexlansoprazol, lansoprazol a rabeprazol (od C892), ale to nezvyšuje aktivitu v dôsledku spojenia s C813.

Podľa dostupných údajov ani vysoká denná dávka IPP neinhibuje viac ako 75% sekrečnej aktivity každej vyklápacej bunky, pretože aj pri maximálnej stimulácii nie je plocha sekrečných tubulov dostatočná na umiestnenie a aktiváciu všetkých intracelulárnych molekúl H +, K + -ATPázy. 16-18 Preto, keď sa koncentrácia liečiva znížená na úroveň, pri ktorej je tok dodatočných množstvo prekurzora liečiva na povrch sekrečnú kanálikov prestáva aktiváciu intracelulárnych molekúl H +, K + ATPázy činnosť v nasledujúcom jedle je schopný obnoviť sekréciu kyseliny chlorovodíkovej. 13,16 Farmakodynamické štúdie preukázali, že pri užívaní lieku na prázdny žalúdok (30-60 minút pred raňajkami) sa sekrécia kyseliny potláča po dobu 10,1 hodín pri užívaní 40 mg pantoprazolu na 14,1 hodiny, pričom sa užíva 40 mg ezomeprazolu (trvanie 30 mg lansoprazol, rabeprazol 20 mg, a 20 mg omeprazolu je v tomto rozsahu).16,26 trvania ekvivalentnými dávkami ezomeprazolu a omeprazolu nie je v porovnaní v tejto práci, ale aj ďalšie štúdie ukázali, že purifikovaný enantiomér ezomeprazol T1/2 trochu viac ako racemický omeprazol. 2.16

V dôsledku zníženia sekrécie kyseliny chlorovodíkovej počas dlhodobej liečby IPP, zvýšené bazálne pH žalúdočnej šťavy potláča sekréciu somatostatínu D-bunkami žalúdka antrum. Zároveň sa stratí jeho inhibičný účinok na sekréciu gastrínu pomocou G-buniek, čo zvyšuje sérovú koncentráciu. 1.13 Štúdia komerčne dostupných IPP ukázala zvýšené hladiny sérového gastrínu v priebehu liečby, aj keď nie všetci pacienti sa prekročil hornú hranicu normálneho (terapia PPI u pacientov s gastritídou, infekcie Helicobacter pylori, tendencia k väčšiemu zvýšeniu hladiny gastrínu než u neinfikované). 5,6,8,10,11,14,27-30

U takmer 30% pacientov, ktorí užívajú IPP, sa dyspeptické javy úplne neodstránia, pokračujúc v noci alebo zriedkavejšie v iných časových intervaloch. Sčasti to môže byť spôsobené nedostatočným príjmom lieku v súvislosti s príjmom potravy, ale sú možné aj iné dôvody: napríklad choroba nie je spojená s účinkom žalúdočnej kyseliny alebo keď užíva štandardnú dávku 1 denne, liek je príliš rýchly na to, aby bol eliminovaný. 9,12,15 S cieľom zlepšiť kontrolu pH žalúdočnej šťavy u pacientov s urýchlenou elimináciou IPP boli navrhnuté nasledujúce opatrenia: 1) zvýšenie dávky; 2) užívanie lieku niekoľkokrát denne; 3) vymenovanie IPP ligandami, ako sú deriváty gastrínu, ktoré priamo aktivujú protónovú pumpu a vytvárajú podmienky pre lepšie potlačenie sekrécie kyseliny; 4) vymenovanie lieku alkalickými činidlami na nepriamu aktiváciu protónovej pumpy a inhibíciu princípom spätnej väzby. 9,12,13,15 Účinnosť prvých dvoch metód nebola preukázaná, tretia bola použitá len v predklinických štúdiách, štvrtá metóda vyústila do schválenia nového lieku FDA, omeprazolu okamžitého uvoľnenia., 32

Predpokladá sa, že okamžité uvoľňovanie omeprazolu silnejšie inhibuje sekréciu kyseliny chlorovodíkovej v žalúdku ako bežný omeprazol, pretože zvyšuje pH žalúdočnej šťavy, ktorá aktivuje protónovú pumpu bez povinného jedla po užití lieku. 33,34 Kritici tohto prístupu sa domnievajú, že akýkoľvek symptomatický prínos takéhoto lieku je spôsobený antacidom užívaným s omeprazolom, ktorý eliminuje symptómy pred tým, ako sa liek absorbuje. 36 Nie je stanovené, či omeprazol s okamžitým uvoľňovaním stimuluje sekréciu gastrínu, čo by mohlo potvrdiť jeho dvojitú aktivitu ako aktivátora a inhibítora protónovej pumpy.

Nedávno boli navrhnuté iné metódy na zlepšenie farmakokinetického profilu IPP. Príprava purifikovanej enantiomérov IPP, ktorá by mala zvýšiť v oblasti pod farmakokinetickej krivkou (AUC), umožňuje zvýšiť čas príchodu liečiva v parietálnych bunkách a zvýšiť farmakodynamiku (prvý v tejto skupine liekov, sa ezomeprazol, dekslansoprazol objavila neskôr). 10,13,14,21,26,36-38 Účinok enantiomérov je spôsobený tým, že metabolizmus IPP sprostredkovaný cytochrómom P450 sprostredkovaným ľavotočivým (sin, S) a pravotočivým (dex, R) izomérom prebieha v rôznych rýchlostiach; Esomeprazol S izomér sa metabolizuje pomalšie, zatiaľ čo Lansoprazol metabolizuje R-izomér pomalšie. 38 Aktivované sulfénové formy každého izoméru majú lineárnu štruktúru, a preto inhibujú protónovú pumpu obalových buniek rovnakým spôsobom. Pokusy sa tiež vyvíjajú na vývoj dávkových foriem IPP s oneskorenou absorpciou v tenkom čreve, aby sa zvýšila AUC a zlepšila sa farmakodynamika. Jedno z týchto liekov, dexlansoprazol MR, je charakterizované farmakokinetickou krivkou dvojitého hrudníka a veľkou T1/2 v porovnaní s lansoprazolom je už schválený FDA. 13,14,21 Modelovanie ukázalo, že sérová koncentrácia dexlansoprazolu zostáva na úrovni vyššej ako vypočítaná prahová hodnota pre účinnú inhibíciu aktívnych H +, K + -ATPázových molekúl (125 ng / ml) viac ako 12 hodín po užití štandardnej dávky 60 mg. Porovnávacie farmakodynamické štúdie s inými PPI, najmä s esomeprazolom, však neboli vykonané. Iné IPP s veľkým T1/2, ako je ilaprazol a tenatoprazol, kým sú v štádiu predklinických testov (tenatoprazol má extrémne vysoký T1/2 - asi 14 hodín, ktoré, ak sa užívajú raz, môžu poskytnúť dlhodobú achlorhydriu). Okrem toho sa niektoré IPP, najmä omeprazol, zlepšili zmenou bočných reťazcov, ktoré spomaľujú metabolizmus lieku a zvyšujú AUC; tieto lieky (napríklad AGN 201904-Z) sú tiež v predklinických testoch. 11.16

Týmito opatreniami je možné zlepšiť výsledky liečby pacientov, u ktorých generácie IPI I neboli dostatočne účinné kvôli silnejšiemu potlačeniu sekrécie kyseliny chlorovodíkovej, ale môže sa zvýšiť riziko vedľajších účinkov spojených s hypochlorhydriou a hypergastrinémiou. Vzhľadom na to, že farmakodynamika IPP nesúvisí s farmakokinetikou, nesúvisí so symptomatickým účinkom, ktorý obmedzuje možnosti farmakologických štúdií.9,12,15 V dôsledku toho existuje pravdepodobnosť, že 70% pacientov s IPI prvej generácie bolo celkom efektívnych Nová generácia zvýši riziko nežiaducich účinkov bez významného zvýšenia účinnosti liečby. Neexistujú žiadne údaje o tom, ako sa zmena pomeru prínosov a rizík pri používaní nových liekov u 30% pacientov s nedostatočnou účinnosťou generácie IPP I.

Nežiaduce účinky inhibítorov protónovej pumpy

Úroveň vitamínov a minerálov. Vitamín B12. Kyslosť žalúdočnej šťavy je nevyhnutná pre vstrebávanie vitamínu B12. 39,40 Väčšina doplnkov vitamínu B12 spojené s proteínmi. V žalúdku sa pod pôsobením kyseliny a pepsínu uvoľňuje a viaže sa na R-proteín sliny a potom na vnútorný faktor Castle. Keď je vitamín viazaný, dosiahne konečný ileum, kde sa absorbuje. Hypochlorhydria, spôsobená IPP, môže interferovať s absorpciou vitamínu B12, zabránenie štiepenia vitamínu z potravinových proteínov v žalúdku 39-43 alebo vyvolanie nadmerného rastu baktérií v čreve. 44-46 Väčšina štúdií ukázala zníženie absorpcie vitamínu B viazaného na bielkoviny12, 39,42,47,48 však existujú diela s inými výsledkami. 49

Štúdie vzťahu medzi dlhodobou liečbou IPP a nedostatkom vitamínu B12 ešte viac kontroverzné výsledky. V case-kontrolnej štúdii dlhodobá liečba H2-blokátormi alebo PPI zvýšila riziko nedostatku tohto vitamínu 4-krát. V prospektívnej kohortálnej štúdii zahŕňajúcej 131 pacientov, ktorí dostali IPP na liečbu Zollinger-Ellisonovho syndrómu, po priemere 4,5 roka liečby boli hladiny sérového vitamínu B12 výrazne poklesla. Tento pokles sa pozoroval hlavne u pacientov, u ktorých sa počas liečby omeprazolom vyskytla stabilná hyposekcia alebo úplná achlorhydria. 51 Inými slovami, nedostatok vitamínu bol výsledkom potlačenej sekrécie kyseliny. Naproti tomu jednorazová štúdia neodhalila rozdiely v hladinách vitamínu B.12, ako aj homocysteín u 125 pacientov, ktorí dostávali dlhodobú liečbu PPI (indikácie nie sú indikované) a ľudí, ktorí s nimi žijú. 52 V ďalšej štúdii napriek pozorovanému poklesu absorpcie vitamínu B viazaného na proteíny12 u pacientov, ktorí dostali krátky priebeh IPP, významné rozdiely v priemerných sérových hladinách vitamínu B12 pred a po dlhodobej liečbe omeprazolom nebola. 48 Hoci nedostatočnosť asymptomatického vitamínu B12 nemôže spôsobiť anémiu a neuropatie, zvyšuje riziko osteoporózy, čo je dôležité zvážiť. 53 Pre objasnenie väzieb medzi nedostatkom IPP a vitamínu B.12 sú potrebné ďalšie štúdie s pacientmi dlhodobo užívajúcimi IPP, berúc do úvahy dodržiavanie terapie a meranie hladiny homocysteínu, kyseliny metylmalónovej a vitamínu B12.

Vápnik. Predpokladá sa, že absorpcia vápnika vyžaduje konverziu svojich solí v kyslom prostredí žalúdka na rozpustnú formu. 54-57 Kyslé prostredie podporuje uvoľňovanie ionizovaného vápnika z nerozpustných solí. U potkanov omeprazol narúša absorpciu fosforečnanu vápenatého, čo vedie k zníženiu kostnej minerálnej hustoty (BMD). Pri znížení pH v gastrointestinálnom trakte pridaním laktátu do potravy sa absorbcia vápnika vrátila na normálnu hodnotu. [58] Pri normálnej sekrécii kyseliny chlorovodíkovej sa nerozpustné vápenaté soli prijímajú s jedlom alebo sa samostatne absorbujú v rovnakom objeme ako rozpustné vápnikové soli. U pacientov s chudokrvnou chudokrvnosťou je naopak nerozpustné vápenaté soli takmer neabsorbované, zatiaľ čo rozpustné sú absorbované normálne. 56.59 To naznačuje, že kyslé prostredie žalúdka môže hrať dôležitú úlohu pri absorpcii nerozpustných vápenatých solí. Potvrdzuje to skutočnosť, že gastrektómia a perniciálna anémia zvyšujú riziko osteopénie a patologických zlomenín. 60-62 V piatich štúdiách bol študovaný priamy účinok IPP na absorpciu vápnika; 63-67, u 3 z nich zníženie koncentrácie vápnika v sére bolo považované za potvrdenie jeho zníženej absorpcie. 63-65 Táto metóda je však nepriamo založená a nepresná. 68 Serfaty-Lacrosniere et al. Použitie intestinálnej laváže (presnejší spôsob stanovenia príjmu vápnika) ukázalo, že u mladých zdravých jedincov užívanie celej dávky omeprazolu neznížilo absorpciu vápnika obsiahnutého v mlieku a syre. Tento výsledok možno vysvetliť vplyvom potravy (normálna absorpcia uhličitanu vápenatého, na rozdiel od pacientov s pernicióznou anémiou) 56 a tiež tým, že sa najlepšie absorbuje forma, v ktorej je obsiahnutý vápnik v mliečnych výrobkoch. 57 O'Connell a kol. s použitím metódy rádioizotopov ukázalo, že u žien nad 65 rokov omeprazol významne znížil absorpciu uhličitanu vápenatého, užívaného na prázdny žalúdok. 66 Vo všeobecnosti získané údaje potvrdzujú úlohu kyslého prostredia žalúdka pri absorpcii vápnika v čreve. Na štúdium klinického významu tejto úlohy pri možnom zvýšenom riziku osteoporotických zlomenín pri liečbe PPI sú potrebné ďalšie štúdie. Najmä by sa malo preskúmať, či IPP porušuje absorpciu uhličitanu vápenatého z potravy s neutrálnym alebo mierne kyslým pH.

Železo. Potlačenie sekrécie kyseliny chlorovodíkovej môže tiež ovplyvniť absorpciu železa, ku ktorému dochádza v proximálnom tenkom čreve. Potravinová potreba železa je hlavne uspokojená železom bez hemu, hlavne trojmocným železom. Štúdie rádioizotopov in vitro ukázali, že ak má žalúdočná šťava pH> 2,5, iba malé množstvo železa sa premieňa na rozpustnú formu. Okrem toho sa v štúdiách in vivo zistilo, že absorpcia železa je priamo závislá od schopnosti žalúdočnej šťavy uvoľňovať železo z potravy. 69 Epidemiologické štúdie o kyslosti žalúdočnej šťavy na absorpciu železa sú málo. V skupine pacientov so Zollinger-Ellisonovým syndrómom dlhodobá liečba PPI (v priemere 6 rokov) nebola spojená so znížením zásob železa v organizme a jeho nedostatkom. Na druhej strane, u pacientov s dedičnou hemochromatózou, Hutchinson et al. zistilo významné zníženie absorpcie železa bez hemu po krátkom priebehu IPP, ako aj významné zníženie frekvencie flebotómie s dlhodobou liečbou IPP. 71 Čo sú tieto údaje pre pacientov s normálnou sekréciou kyseliny a absorpciou železa pri dlhodobej liečbe IPP, nie je jasné.

Horčík. V posledných rokoch sa na pozadí dlhodobej liečby PPI vyskytlo niekoľko hlásení o prípadoch hypomagneziémie. 72-76 Väčšina z nich sa prejavila v ťažkej, život ohrozujúcej hypomagnezémii, často so sekundárnou hypokalciémiou, vyžadujúcou hospitalizáciu. V týchto prípadoch sa často zachovala ťažká hypomagnezémia napriek tomu, že sa užívali vysoké dávky horčíkových prípravkov. V žiadnom prípade neboli žiadne známky poškodenia gastrointestinálnej absorpcie a straty horčíka na obličkách, ktoré by sa mohli považovať za príčiny hypomagnezie. Po zrušení API alebo ich nahradení N2-blokátory hladín horčíka počas 1-2 týždňov. obnovené na normálne. U pacientov, u ktorých sa obnovila liečba IPI, po niekoľkých dňoch sa hypomagneziémia opäť rozvinula a zmizla po prerušení liečby. To naznačuje, že IPP spôsobila hypomagnezémiu. Prvé prípady boli opísané pri liečbe omeprazolu a esomeprazolu a neskôr sa pozorovala hypomagnezémia pri použití iných IPP. To znamená, že tento vedľajší účinok sa týka celej triedy liekov.

Patogenéza hypomagnezémie pri liečbe PPI je nejasná. Absorpcia horčíka sa vyskytuje hlavne v dôsledku pasívneho transportu, v závislosti od transepitálneho potenciálu a gradientu ionizovaného horčíka. Nedávno bola opísaná aj aktívna doprava horčíka, ktorá zahŕňa TRPM6 a TRPM7 kanály. 77 familiárne prípady hypomagnezémie sú spojené s homozygotnými mutáciami TRPM6. Účinky PPI na tieto sací mechanizmy sa neskúmali. Môže existovať zriedkavý typ idiosynkrézy, ale je možné, že PPI spôsobujú subklinickú hypomagnezémiu alebo interagujú s inými rizikovými faktormi. Je potrebný ďalší výskum na identifikáciu mechanizmov, ktoré sú základom spojenia medzi PPI a hypomagneziou. Tieto údaje umožnia identifikáciu rizikovej skupiny pred začiatkom liečby PPI. Lekári by si mali byť vedomí rizika hypomagnezémie a v prípade jeho vývoja u pacienta bez príznakov straty horčíka obličkami a narušenej absorpcie rozhodnúť o zrušení PPI.

Gastrín stimuluje rast niekoľkých typov epiteliálnych buniek, vrátane buniek pankreasu, žalúdka a sliznice hrubého čreva. 79-84 V transgénnych myšiach s mutantnou formou APC (APC Min - / +) vedie hypergastrinémia indukovaná omeprazolom k významnému zvýšeniu (o 29%) rýchlosti proliferácie buniek adenómu a výraznému (23%) zníženiu očakávanej dĺžky života. 85

V epidemiologickej štúdii zahŕňajúcej 128 992 pacientov z programu Kaiser Health, Thorburn et al. zaznamenalo zvýšenie rizika kolorektálneho karcinómu so zvýšenou hladinou sérového gastrínu. 86 Neskôr v populačných štúdiách v Spojenom kráľovstve, Holandsku a Švédsku, ktoré skúmali vplyv dlhodobého užívania PPI (viac ako 5 rokov v Spojenom kráľovstve a vo Švédsku a viac ako 1 rok v Holandsku) na riziko rakoviny hrubého čreva, nebolo zistené žiadne zvýšené riziko. 87-89 V štúdii v Spojenom kráľovstve však asociácia zvýšeného rizika s dlhodobou liečbou vysokými dávkami PPI nebola štatisticky významná. Neprítomnosť odhaleného spojenia môže byť spôsobená vplyvom typu a stupňa hypergastrinémie. Pri liečbe PPI sa produkcia biologicky aktívneho amidového gastrínu zvyčajne zvyšuje a jeho účinok na kolorektálny epitel môže byť relatívne slabý, najmä ak je hladina gastrínu mierne zvýšená.

Epidemiologické štúdie zamerané na štúdium vzťahu medzi dlhodobou liečbou PPI a rizikom rakoviny pankreasu neboli vykonané a údaje o prepojení medzi PPI a rakovinou žalúdka sú veľmi obmedzené. Skoré štúdie ukázali, že u pacientov s gastritídou, ktoré sa vyznačujú prevahou postihnutia tela žalúdka a infekciou N. pylori, môže IPP prispieť k rozvoju atrofickej gastritídy a zvýšiť riziko rakoviny žalúdka. Jediná perspektívna kohortová štúdia o dlhodobom používaní IPP však neodhalila zvýšené riziko. 90 Treba poznamenať, že štúdia zahŕňala len 230 pacientov a napriek tomu, že doba pozorovania dosiahla 11 rokov, celkovo to bolo len vyše 2 000 osôb-rokov, čo nestačí na odhad rizika rakoviny žalúdka vzhľadom na nízku frekvenciu u sledovanej skupiny pacientov. Okrem toho môže dlhodobé užívanie IPP prispieť k rozvoju hyperplázie enterochromafínom podobných buniek, hyperplastických polypov a polypov z žalúdočných žíl. Klinický význam týchto spojení je nejasný, pretože frekvencia a prirodzený priebeh týchto nádorov je zle pochopený. Odborníci sa však zhodujú, že tieto formácie zriedka prechádzajú na zhubné. Niektoré pozorovacie štúdie našli spojitosť medzi dlhodobým užívaním IPP a adenokarcinómu pažeráka, 91,92, avšak pre jasné závery nie sú dostatočné údaje. Možno bude potrebné získať potrebné informácie v súčasnej veľkej randomizovanej kontrolovanej štúdii AspECT o profylaktickom používaní aspirínu a esomeprazolu.

Pečeňové mikrozomálne enzýmy

Metabolizmus rôznych IPP pomocou enzýmov cytochrómu P450 má svoje vlastné charakteristiky. Najmenšia účasť cytochrómu P450 vyžaduje metabolizmus rabeprazolu. 1,2,16 Avšak jeho metabolit tioéter silne inhibuje cytochróm P450, 93, ktorý môže mať klinický význam.

Esomeprazol a omeprazol môžu spomaliť elimináciu liekov, ktoré sú metabolizované enzýmami cytochrómu P450 2C19, ako je diazepam, fenytoín a warfarín. Dexlansoprazol a lansoprazol naopak môžu urýchliť elimináciu liekov metabolizovaných za účasti izoenzýmu P450 1A2, najmä teofylínu. Takéto interakcie môžu mať nežiaduce klinické následky. Okrem toho môže polymorfizmus enzýmov cytochrómu P450 (najmä 2C19) zvýšiť T1/2 a predlžuje účinok lieku. Pomalý metabolizmus PPI je v Ázii bežnejší. 1.2 Genetické rozdiely môžu zvýšiť účinnosť PPI pri potláčaní sekrécie kyseliny chlorovodíkovej, ale tiež zvýšiť riziko vedľajších účinkov.

Interakcia medzi IPP a klopidogrelom. Antiagregačný účinok klopidogrelu sa mení od pacienta k pacientovi. Aktivita lieku závisí od metabolizmu cytochrómu P450 s tvorbou aktívneho metabolitu. Genetický enzýmový polymorfizmus, pri ktorom je metabolizmus klopidogrelu menej účinný, je spojený s nežiaducimi kardiovaskulárnymi následkami u pacientov, ktorí mali infarkt myokardu. Nedávne experimenty ex vivo ukázali, že PPI môžu významne znížiť antiagregačný účinok klopidogrelu. 95

Pozorovacie štúdie a analýza výsledkov klinických štúdií priniesli protichodné výsledky, pokiaľ ide o to, či má interakcia medzi IPP a klopidogrelom klinický význam a či sa dá vyhnúť používaniu IPP, ktoré menej aktívne interagujú s cytochrómom P450. 96-98 Prvé údaje sa stali základom toho, že koncom roka 2009 FDA rozoslala správu o neistote spoločného používania IPP a klopidogrelu, a to ako pri súčasnom dávkovaní, tak v rôznych časoch dňa; Nedostatok údajov o relatívnej bezpečnosti kombinovaného použitia klopidogrelu a pantoprazolu bol tiež uvedený. Prvé údaje však boli získané v štúdii COGENT, jedinej randomizovanej kontrolovanej štúdii špeciálne navrhovanej na zhodnotenie účinnosti a bezpečnosti kombinovaného užívania omeprazolu a klopidogrelu a samotného klopidogrelu. Hoci bola štúdia ukončená v predstihu, zahŕňalo 3 627 pacientov (z 5 000 plánovaných), priemerné sledovanie bolo 133 dní, zaznamenali sa 136 kardiovaskulárnych výsledkov (v porovnaní s omeprazolom - 69, placebo - 67, p> 0,05) a 105 gastrointestinálnych - črevná (omeprazol - 38, placebo - 67, p = 0,007). Tieto údaje naznačujú, že s použitím omeprazolu a klopidogrelu je riziko gastrointestinálnych komplikácií nižšie ako pri použití klopidogrelu a placeba a riziko kardiovaskulárnych komplikácií je rovnaké. Nedávna štúdia založená na populácii s použitím databázy Tennessee Medicare neodhalila zvýšené riziko nežiaducich účinkov u pacientov liečených PPI (hlavne pantoprazolu) a klopidogrelu v porovnaní s pacientmi užívajúcimi samotný klopidogrel. 99 Údaje o klinicky významných interakciách medzi IPP a klopidogrelom sú vo všeobecnosti veľmi rozporuplné a vyžadujú si ďalšie štúdie.

Kyslé prostredie žalúdočnej šťavy zabraňuje bakteriálnej kolonizácii horného GI traktu a ovplyvňuje zloženie črevnej mikroflóry. Preto v dôsledku IPP môže hypochlorhydria prispieť k rozvoju črevných infekcií, rovnako ako (s refluxným ochorením pažeráka) infekcií dýchacích ciest. PPI môžu okrem toho ovplyvniť funkciu neutrofilov a zvýšiť riziko bakteriálnych infekcií, hoci tento účinok bol pozorovaný len in vitro a nemusia mať klinický význam. Pri liečbe PPI sú opísané prípady takýchto infekcií, ako je komunitná a nemocničná pneumónia, kolitída spôsobená Clostridium difficile a bakteriálna gastroenteritída.

Zápal pľúc. Riziko pneumónie získanej v komunite pri liečbe PPI sa skúmalo v niekoľkých štúdiách. Laheij a kol. vykonala prípadovú kontrolnú štúdiu s použitím vnorenej vzorky z holandskej databázy primárnej starostlivosti a zistila, že ľudia užívajúci IPP mali o 80-90% vyššie riziko pneumónie získanej v komunite ako predtým. 101 V dánskej štúdii sa zistilo, že riziko hospitalizácie pre komunitne získanú pneumóniu u pacientov užívajúcich IPP sa zvýšilo o 50%. Avšak obidve štúdie ukázali inverzný vzťah medzi veľkosťou detekovanej asociácie a trvaním príjmu IPI, zatiaľ čo najslabšie spojenie bolo pozorované u pacientov, ktorí dlhodobo užívali IPP. Na druhej strane pozorovanie v Spojenom kráľovstve s použitím databázy GPRD nezaznamenalo významné zvýšenie rizika komunitnej pneumónie počas liečby PPI. Je dôležité, aby na rozdiel od iných štúdií táto štúdia zohľadnila súvisiace faktory, ktoré mohli ovplyvniť riziko zápalu pľúc. Okrem toho objasňuje inverzný vzťah medzi trvaním liečby a rizikom zápalu pľúc, čo poukazuje na výrazné zvýšenie rizika komunitnej pneumónie v prvých 48 hodinách IPP. Podobný nárast rizika bol pozorovaný pri použití H2-blokátory. Pretože hyposkretorický účinok IPP je silnejší ako účinok H2-blokátorov a dosahuje maximum počas 5-7 dní, identifikované spojenie so zvýšeným rizikom v prvých dňoch požití PPI môže byť náhodné. V skutočnosti sa objavila protopatická chyba, to znamená, že symptómy, ktoré slúžili ako základ pre účel lieku, boli spojené s neskoršie vyvinutou chorobou. Tak ako autori štúdie GPRD, Dublin a spol. zistilo, že pri užívaní IPP nie je zvýšené riziko pneumónie získanej v komunite. 104 Vo všeobecnosti sú observačné údaje o riziku komunitnej pneumónie pri aplikácii PPI mimoriadne kontroverzné.

Črevné infekcie. Existuje stále viac hlásení o infekciách získaných v komunite spôsobených C. difficile u pacientov, ktorí nemajú "tradičné" rizikové faktory, ako je napríklad liečba antibiotikami a ťažké sprievodné ochorenia. So zvýšeným pH obsahu žalúdka zostanú vegetatívne formy C. difficile životaschopné, preto keď sa užíva IPP, zvyšuje sa riziko kolonizácie čreva týmito baktériami. To potvrdzujú aj výsledky štúdií na zvieratách, ktoré ukázali, že keď je vystavený IPP, riziko vzniku infekcie spôsobenej baktériou C. difficile sa zvyšuje v rovnakej miere ako pri vystavení antibiotikám. Podľa niekoľkých nedávnych pozorovacích štúdií a metaanalýz, riziko infekcií vyvolaných C. difficile v nemocnici a v komunite sa zvýšilo o 2-3 krát pri liečbe IPP.10 Úloha IPP v patogenéze ochorení spojených s C. difficile zostáva kontroverzná108 a mechanizmy, predispozíciou k vývoju týchto ochorení pri použití antisekrečných činidiel, sú nejasné.

Je možné, že silné potlačenie sekrécie kyseliny chlorovodíkovej môže zvýšiť riziko iných črevných infekcií. Nedávna metaanalýza zhrnula 6 štúdií tohto rizika. 107 Diagnóza intestinálnej infekcie bola vykonaná buď na základe izolácie patogénu v kultúre (C. difficile, Escherichia coli, Salmonella, Campylobacter a Shigella spp.), Alebo klinický obraz (podľa kritérií akútnych hnačkových ochorení). Všetky štyri štúdie odhalili zvýšené riziko akútnej bakteriálnej črevnej infekcie pri užívaní IPP, pomer šancí (OR) v modeli generalizovaných náhodných účinkov bol 3,33 (95% interval spoľahlivosti [95% CI] 1,84-6,02).

Účinok na kosti

Potlačenie sekrécie kyseliny chlorovodíkovej môže viesť k hypergastrinémii a narušeniu absorpcie vápnika a vitamínu B12. Tieto porušenia sú naopak plné zníženia sily kostí (obrázok 2).

Hypergastrinémia stimuluje aktivitu prištítnych teliesok. V experimentoch na zvieratách hypergastrinémia spôsobená IPP alebo vylúčenie antrum žalúdka viedla k hyperpartilácii paratyroidu a zníženej hustote stehnovej kosti, 110 "2, ale klinické údaje sú preto obmedzené.

Vitamín B12 podieľa sa na funkcii osteoblastov a tvorbe kosti.53,114-116 Dokonca aj u pacientov s mierne zníženou hladinou vitamínu B12 (> 210 a 53 Okrem toho nedostatok tohto vitamínu môže zvýšiť riziko budúcich zlomenín v dôsledku homocysteinémie Homocystinúria znižuje silu kostnej hmoty tým, že bráni vzniku krížových väzieb v kolagénových vláknach bez ovplyvnenia BMD 117,118 Dve populačné štúdie odhalili spojenie medzi vysokým homocysteínom a rizikom osteoporotické zlomeniny 119,120 Štúdium Framinghamskej kohorty, McLean a kol., zistili spojitosť medzi nedostatkom vitamínu B.12 a zvýšenie rizika zlomenín stehnovej kosti o 89% napriek tomu, že sa zohľadnili rizikové faktory, stravovanie a príjem vitamínov a minerálov. Je pozoruhodné, že korekcia výsledkov BMD a hladiny homocysteínu výrazne oslabila účinok. Takže účinok vitamínu b12 kosť môže byť sprostredkovaná účinkom na BMD a homocysteinémiu.

Nedostatok vitamínu B12 Môže tiež spôsobiť neurologické poruchy, najmä parestéziu, poruchy proprioception a citlivosť na vibrácie, čo zvyšuje riziko pádu. To tiež prispieva k vysokému riziku patologických zlomenín s nedostatkom tohto vitamínu. Avšak klesajúca sila kosti hrá hlavnú úlohu pri zvyšovaní rizika. To vysvetľuje skutočnosť, že pacienti s pernicióznou anémiou majú vysoké riziko zlomenín napriek tomu, že nedosiahli nedostatok vitamínu B.12. 60

Nedávno niekoľko epidemiologických štúdií naznačilo zvýšené riziko osteoporotických zlomenín pri liečbe PPI. V populatívnej štúdii v Spojenom kráľovstve liečba PPI dlhších ako jeden rok zvyšovala riziko zlomenín bedra o 44% u ľudí starších ako 50 rokov, pričom riziko záviselo od dávky a trvania príjmu IPP. 124 V štúdii zameranej na kontrolu prípadov v Dánsku boli získané údaje podobné výsledkom štúdie GPRD v Spojenom kráľovstve, 123 nedávno alebo súčasne liečených PPI viedlo k miernemu zvýšeniu rizika osteoporotických zlomenín. Závislosť rizika na trvaní liečby nebola hodnotená, ale najdlhšia doba liečby bola iba 100 dní. Štúdia založená na populácii v Kanade ukázala významné zvýšenie rizika osteoporotických zlomenín (viac ako 7 rokov: OR 1,92, 95% CI 1,16-3,18) a najmä zlomeniny stehnovej kosti s dlhodobou liečbou IPP (viac ako 5 rokov: ALE 1,62; 95% CI 1,02-2,58, viac ako 7 rokov (OR, 4,55, 95% CI, 1,68-12,29). 125

Napriek zahrnutiu pridružených rizikových faktorov do analýzy niektoré z nich by mohli zostať nezaznamenané a ovplyvňovať výsledky pozorovacích štúdií. S cieľom vyriešiť tento problém uskutočnili Cauay a Jick štúdiu kontroly prípadov s použitím databázy GPRD, z ktorej boli vylúčení pacienti s vysokým rizikom fraktúr stehnovej kosti; títo autori nenašli zvýšené riziko zlomenín pri liečbe PPI. Pacienti však boli vylúčení zo štúdie, ktorá predstavovala takmer 80% prípadov fraktúr stehnovej kosti, takže je ťažké posúdiť zovšeobecniteľnosť výsledkov. Medzi hlavné kritériá vylúčenia boli okrem iného faktory, ako je osteoporóza, deficit vitamínu B.12 a anamnéza zlomenín. Keďže tieto faktory môžu hrať spojovaciu úlohu medzi IST a zlomeninami, vylúčením týchto pacientov by mohli výsledky skresľovať v smere bez rizika. Napriek tomu 26. mája 2010 vydal FDA na základe vlastnej analýzy údajov o PPI a riziku zlomeniny bulletin s informáciami pre lekárov o možnom riziku zlomenín a povinných výrobcov, aby v pokynoch na predpisovanie liekov na lekársky predpis a lieky bez lekárskeho predpisu náležite upozornil.

Obr. 2. Možné príčiny straty pevnosti kostí pri použití IPP. OMPK - objemová minerálna hustota kostí; PTH - paratyroidný hormón

Na štúdium účinkov IPP na IPC Targownik et al. vykonala jednohlavú a prospektívnu analýzu u pacientov zameraných na dvojfotónovú absorpciometriu (DEXA) v Manitobe (Kanada).128 Oveľa väčšia prevalencia osteoporózy nebola nájdená v jednostupňovej analýze pri užívaní IPP, rovnako ako významné zníženie BMD v perspektíve. Skúmaná vzorka bola však iba skupinou pacientov, ktorá bola odkázaná na DEXA a nebola reprezentatívna. Súčasne významná časť účastníkov prospektívnej štúdie absolvovala bisfosfonáty alebo kortikosteroidy. Okrem liečby PPI existovali aj ďalšie rizikové faktory, ako je celiakia, diabetes, chronické ochorenie obličiek, zápalové ochorenie čriev, cirhóza pečene a alkoholizmus, ktoré podľa štúdie neboli spojené s poklesom BMD počas pozorovacieho obdobia. Avšak na rozdiel od bežnej situácie, keď klesá BMD s vekom, účastníci štúdie bedrovej BMD so štatisticky významným nárastom. Nie je jasné, či tieto údaje boli spôsobené príjmom liečiv vápnika a vitamínu D (neboli hodnotené v štúdii). DEXA navyše nie je najlepšou metódou hodnotenia BMD ako indikátora pevnosti kostí, pretože je dvojrozmerná a neumožňuje rozlíšiť trabekulárnu kosť od kortikálnej. Na posúdenie účinku dlhodobej liečby IPP na BMD je potrebná prospektívna štúdia používajúca trojrozmernú metódu hodnotenia, ako napríklad periférnu kvantitatívnu výpočtovú tomografiu.

Ricochet hypersekrécia kyseliny chlorovodíkovej

Gastrín má silný trofický účinok na enterochromafínové bunky produkujúce histamín a bunky vylučujúce kyselinu. Preto sa pri dlhodobej liečbe IPP vyvíja hyperplázia buniek podobných enterochromafínu a zvyšuje sa hmotnosť lamelárnych buniek. Zvýšená sekrečná schopnosť occipitálnych buniek, stanovená maximálnym uvoľňovaním kyseliny, bola detegovaná už po 8 týždňoch. liečba PPI, najmä u pacientov, ktorí nie sú infikovaní H. pylori. Keďže liečba IPP pokračuje, vysoká sekrečná schopnosť okcipitálnych buniek v dôsledku hypergastrinémie je blokovaná blokádou protónovej pumpy. Avšak keď je táto blokáda ukončená, vylučovanie kyseliny chlorovodíkovej môže presiahnuť pôvod. Existuje niekoľko relevantných štúdií a prinášajú protichodné výsledky. Aby sme zistili, či tento účinok má klinický význam, Reimer et al. uskutočnila dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia so 120 zdravými dobrovoľníkmi. Účastníci štúdie boli náhodne priradení skupine, ktorá dostala 12 týždňov. placebo a skupina dostala 8 týždňov. esomeprazolu v dávke 40 mg / deň a potom 4 týždne. placebo. Zistilo sa, že po zrušení PPI po 8-týždňovom kurze u zdravých dobrovoľníkov sa objavili príznaky spojené s hypersekréciou kyseliny, ktoré trvali až 4 týždne. Podobná švédska randomizovaná štúdia tiež ukázala, že u zdravých jedincov, ktorí neboli infikovaní H. pylori, po 4 týždňoch. liečba pantoprazolom (40 mg / deň) významne zvýšila frekvenciu dyspeptických symptómov v porovnaní s placebom, ktorá trvala 2 týždne. po zrušení IPP. Na druhej strane v referenčnej štúdii dexlansoprazolu s účasťou pacientov s refluxným gastroezofágom po zrušení PPI nedošlo k žiadnemu zvýšeniu symptomatológie. 135 K dnešnému dňu sú tieto údaje zverejňované iba vo forme krátkej správy. Je potrebný ďalší výskum s cieľom zistiť príčiny vzniku symptómov zvýšenej sekrécie kyseliny, stanoviť trvanie týchto symptómov a metódy ich prevencie.

Používanie PPI u tehotných žien

Symptómy refluxu v prvom trimestri sa objavujú u 26-52% tehotných žien; Predpokladá sa, že to súvisí so zvýšením hladiny ženských pohlavných hormónov. 136 PPI môže byť dobrým spôsobom ako odstrániť tieto príznaky, ale údaje o ich bezpečnosti pre tehotné ženy nie sú dostatočné. V tejto súvislosti je omeprazol klasifikovaný ako kategória C, zatiaľ čo iné IPP sú klasifikované ako kategória B. Napriek tomu mnohé tehotné ženy naďalej užívajú IPP. 137

Bezpečnosť omeprazolu pre tehotné ženy bola hodnotená v niekoľkých pozorovacích štúdiách a metaanalýze. 137-142 Neboli zaznamenané žiadne štatisticky významné zvýšenia výskytu nepriaznivých výsledkov tehotenstva, ale všetky štúdie boli relatívne malé. Krátka správa o prípadovej štúdii bola nedávno zverejnená na základe databázy Network for Health Enhancement Network (reprezentatívna skupina UK, ktorá zahŕňala 208 951 tehotných žien a ich deti). V korigovanej viacnásobnej analýze OR vrodených srdcových defektov u detí, ktorých matky dostali IPP počas tehotenstva, to bolo 1,9 (95% CI 1,14-3,71, p = 0,01). 143 Dodatočná analýza tej istej databázy však ukázala, že pri užívaní H sa pozorovalo rovnaké riziko2-blokátorov na začiatku tehotenstva (neuverejnené údaje máj 2010), takže zvýšené riziko môže byť spôsobené sprievodnými faktormi spojenými s indikáciami na liečbu. Hodnota štúdie je tiež obmedzená kvôli neschopnosti jasne charakterizovať účinky liekov v prvom trimestri; ďalší výskum musí byť zbavený tejto metodickej chyby.

Akútna intersticiálna nefritída

Akútna intersticiálna nefritída je spôsobená humorálnou a bunkovou reakciou z precitlivenosti, ktorá vedie k zápalu intersticií a tubulov obličiek. Táto zriedkavá, nezávislá od dávky komplikácia pri liečbe PPI je sprevádzaná extrarenálnymi prejavmi precitlivenosti a zvyčajne sa opakuje po obnovení liečby. Ochorenie sa vyvinie, keď liek pôsobí ako haptén, viaže sa na tubulárnu základnú membránu a vyvoláva tvorbu protilátok proti nej. 145 Prvá správa o akútnej intersticiálnej nefritíde spôsobenej omeprazolom sa objavila v roku 1992. 146 V systematickej revízii Sierra et al. (2007) zhrnul 64 prípadov akútnej intersticiálnej nefritídy spojenej s PPI; viac ako 33% z nich bolo považované za pravdepodobné alebo existuje podozrenie, že súvisí s IPP. 147 Novozélandské monitorovacie centrum pre nežiaduce reakcie nedávno oznámilo 15 prípadov za 3 roky a označilo PPI za najčastejšiu príčinu akútnej intersticiálnej nefritídy zo všetkých tried liečiv. Centrum monitorovania bezpečnosti liekov v Holandsku hlásilo 7 prípadov za 6 rokov.149 Akútna intersticiálna nefritída spojená s IPP nie je taká neškodná, ako sa predpokladalo: 40% pacientov má ireverzibilné zvýšenie hladín sérového kreatinínu. 145 148 148 Vzhľadom na biologické vysvetlenie vzťahu medzi IPP a akútnou intersticiálnou nefritídou, rastúci počet správ v literatúre a prípady hlásené systémami sledovania vedľajších účinkov vyžadujú ďalšie kontrolované štúdie tejto komplikácie.

Posúdenie rizík a prínosov používania IPP

IPP radikálne zmenilo liečbu ochorení spojených so škodlivými účinkami kyslej žalúdočnej šťavy. Zlepšili výsledky peptického vredu, gastroezofageálneho refluxu, hypersekrečných porúch a gastropatie spôsobenej použitím nesteroidných protizápalových liekov (NSAID). Hoci sú tieto lieky spojené s množstvom nežiaducich reakcií, takmer všetky dostupné údaje sú založené na pozorovacích štúdiách, ktoré podliehajú systematickým chybám a vplyvu súvisiacich faktorov. Keďže žiadny liek nemá vedľajšie účinky, nemal by sa zdržať podávania PPI pacientom, pre ktorých sú skutočne preukázané.

Pri rozhodovaní o tom, či iniciovať alebo pokračovať v liečbe IPP, je potrebné zvážiť niekoľko dôležitých bodov. Po prvé, PPI by sa mal predpisovať iba vtedy, ak existujú vhodné klinické indikácie. Klinické odporúčania pomôžu vyhodnotiť tieto indikácie. Napríklad potreba PPI u pacienta, ktorý potrebuje antiagregačnú alebo NSAID liečbu, môže byť hodnotená použitím špeciálneho algoritmu. Pri pacientoch so symptómami gastroezofageálneho refluxu (GERD), rozhodnutie o vhodnosti predpisovania IPP bude mať prospech z údajov pH pažeráka a impedanciemetrie alebo pH telemetrie. Vzhľadom na to, že sa po 8 týždňoch objavia nové príznaky GERD. pri liečbe IPP, liečba naposledy mala byť čo najkratšia, s použitím najnižšej účinnej dávky. Zvýšené riziko nežiaducich účinkov sa pozorovalo hlavne u pacientov, ktorí dostávali vysoké denné dávky PPI. S dobrým symptomatickým účinkom u pacientov s nekomplikovanou GERD (bez erózie a Barrettovho pažeráka) sa liek môže užívať "na požiadanie". 4 Je potrebné zistiť, či sa výskyt nežiaducich účinkov zvýšil pri použití novej generácie IPP s dlhším trvaním. S výnimkou infekcií sa takmer všetky nežiaduce udalosti spojené s PPI vyskytujú na pozadí dlhodobej liečby, preto sa na zníženie ich počtu vyžaduje zníženie trvania liečby a pravidelné prehodnocovanie pacientovej potreby antisekrečnej terapie. U niektorých PPI sú udržiavacie dávky schválené FDA vo výške polovičnej terapeutickej dávky. To neznamená, že pacienti s GERD s dobrým účinkom IPP by mali okamžite odmietnuť dlhodobú liečbu IPP v prospech fundoplikácie, pretože pri posudzovaní pomeru rizika a prínosu takejto liečby sa musí brať do úvahy aj riziko spojené s operáciou. 152

Na zníženie rizika nežiaducich udalostí možno navrhnúť niekoľko jednoduchých opatrení, ktoré môžu byť účinné napriek neúplnej jasnosti základných mechanizmov. Napríklad asociácia PPI so zvýšeným rizikom zlomenín môže byť spôsobená porušením príjmu vápnika; toto riziko sa ľahko zníži zvýšením príjmu vápnika (najlepšie v rozpustnej forme ako súčasť potravín, ako sú mliečne výrobky). To je dobrý prístup, pretože v Spojených štátoch má väčšina dospelých príjem vápnika, ktorý je menší ako ich denná potreba. Ďalším príkladom je odmietnutie predpisovať IPP pacientom bez absolútnych indikácií, ktorí dostávajú antibiotiká alebo cestujú do krajín s vysokým rizikom črevných infekcií alebo obmedzujú používanie NSAID u starších pacientov s artritídou. Úroveň vitamínu b12 by sa mali skontrolovať u všetkých rizikových starších pacientov, bez ohľadu na to, či majú IPP alebo nie. Ak je potrebné zrušiť PPI bez ohľadu na jeho príčinu, je potrebné postupovať postupne.

1. Metz D. Liečba inhibítorom protónovej pumpy: otázky bezpečnosti, v: How-den CW, ed. Pokrok v zažívacom ochorení. Bethesda, MD: Inštitút AGA Press, 2007: 3-14.

2. Shi S, Klotz U. Inhibítory protónovej pumpy: aktualizácia ich klinického použitia a farmakokinetiky. Eur J Clin Pharmacol 2008; 64: 935-951.

3. Sandier RS, Everhart JE, Donowitz M, et al. Zaťaženie vybraných zažívacích chorôb v Spojených štátoch. Gastroenterology 2002; 122: 1500-1511.

4. Metz DC, Inadomi JM, Howden CW a spol. Liečba na požiadanie pre gastroezofageálnu refluxnú chorobu. Am J Gastroenterol 2007; 102: 642-653.

5. NealisTB, Howden CW. Existuje tmavá strana dlhodobej terapie inhibítorom protónovej pumpy? Am J Ther 2008; 15: 536-542.

6. Raghunath AS, O'Morain C, McLoughlin RC. Článok recenzie: dlhodobé používanie inhibítorov protónovej pumpy. Aliment Pharmacol Ther2005; 22 (Suppl 1) 55-63.

7. Jensen RT. Dôsledky dlhodobej blokády protónovej pumpy: poznatky pacientov s gastrinómami. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 98: 4-19.

8. Galmiche JP, Bruley Des Varannes S, Ducrotte P, et al. Bolo preukázané, že sa preukázalo, že sa preukázalo, že ide o predĺžený plazmatický inhibítor. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 655-662.

9. Hunting RH. Prezeranie článku: terapia inhibítorom protónovej pumpy v roku 2005. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22 (Suppl 31: 10-19.

10. Hunt RH, Armstrong D, James C a kol. Účinok PPI s predĺženým plazmatickým polčasom rozpadu: Porovnanie tenatoprazolu a esomeprazolu: Am J Gastroenterol 2005; 100: 1949-1956.

11. Hunt RH, Armstrong D, YaghoobiM, etal. Predvídateľné predĺžené potlačenie žalúdočnej kyslosti s inhibítorom protónovej pumpy, AGN 201904-Z. Aiiment Pharmacol Ther 2008; 28: 187-199.

12. Katz PO, Scheiman JM, Barkun AN. Článok Review: choroba súvisiaca s kyselinami - aké sú nevyhovené klinické potreby? Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl 2) 5-22.

13. Metz DC, Vakily M, Dixit T, et al. Preskúmanie MRT, oneskorené uvoľňovanie terapie inhibítorom protónovej pumpy. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29: 928-937.

14. Peura DA, Metz DC, Dabholkar AH a kol. Dexlansoprazol MR, inhibítor protónovej pumpy s formuláciou s oneskoreným uvoľňovaním typu duo: skúsenosť s globálnymi klinickými skúškami. Aliment Pharmacol Ther 2009; 30: 1010-1021.

15. Scarpignato C, Pelosini I. Prehľad článku: prínosy predĺženej kyslíkovej supresie. Aliment Pharmacol Ther6006; 23 (Suppl2): 23-34.

16. Shin JM, Sachs G. Farmakológia inhibítorov protónovej pumpy. Curr Gastroenterol Rep 2008, 10: 528-534.

17. Sachs G, Shin JM, Briving C a kol. H +, K + ATPáza. Annu Rev PharmacolToxicol 1995; 35: 277-305.

18. Sachs G, Shin JM, Howden CW. Článok recenzie: klinická farmakológia inhibítorov protónovej pumpy. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23 (Suppl 2): ​​2-8.

19. Howden CW, Metz DC, Hunt B a spol. Vyhodnotenie dávkovej odpovede antisekrečného účinku kontinuálnej infúzie intravenóznych režimov lansoprazolu počas 48 hodín. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 975-984.

20. KovacsTOG, Lee CQ, Chiu YL a kol. Intravenózny a perorálny lansoprazol je ekvivalentný potlačeniu stimulácie ezofagitídy. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 883-889.

21. Lee RD, Vakily M, Mulford D, et al. Je novinkou oneskoreného účinku lieku. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29: 824-833.

22. Metz DC, Devlin JW, Vakily M a kol. Väčšia okamžitá supresia žalúdočnej kyseliny s lansoprazolom 30 mg podávaným ako 2-minútová intravenózna bolusová injekcia v porovnaní s 30-minútovou infúziou. Pharmacotherapy 2008; 28: 301-307.

23. Metz DC, Miner PB, Heuman DM a kol. Porovnanie účinkov refluxnej choroby starnutia gastro-eses. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 813-821.

24. Rzeszutek K, Sarraf F., Davies JE. Inhibítory protónovej pumpy riadia osteoklastickú resorpciu rastu fosforečnanu vápenatého. J Craniofac Surg 2003; 14: 301-307.

25. Tuukkanen J, Vaananen HK. Omeprazol, špecifický inhibítor H + -K + -ATPázy, inhibuje resorpciu kostí in vitro. CalcifTissue Int 1986, 38: 123-125.

26. Miner P Jr, Katz PO, Chen Y a kol. Kontrola kyseliny žalúdočnej s esomeprazolom, lansoprazolom, omeprazolom, pantoprazolom a rabeprazolom: päťnásobná krížová štúdia. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2616-2620.

27. Hunfeld NGM, GeusWR Kuipers EJ. Systematické preskúmanie: hypersekrécia klesajúca kyselina po liečbe inhibítormi protónovej pumpy. Aliment Pharmacol Ther 2007, 25: 39-46.

28. Kuipers EJ, Lundell L, Klinkenberg-Knol EC a kol. Atrofická gastritída a infekcia Helicobacter pylori u pacientov s refluxom

ezofagitída liečená omeprazolom alebo fundoplikácia. N Engl JMed 1996; 334: 1018-1022.

29. Freston JW, Hisada M, Peura DA a kol., Lanzoprazol pre erozívnu ezofagitídu. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29: 1249-1260.

30. Lamberts R, Brunner G, Solcia E. Účinky veľmi dlhej (až 10 rokov) blokády protónovej pumpy na ľudskú žalúdočnú sliznicu. Trávenie 2001; 64: 205-213.

31. Fass R, Shapiro M, Dekel R a kol. Systematické preskúmanie: gastroezofageálny reflux - kde nasleduje? Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 79-94.

32. Conrad SA, Gabrielli A, Margolis B a kol. Randomizované, dvojito zaslepené porovnanie gastrointestinálneho krvácania u kriticky chorých pacientov. Crit Care Med 2005; 33: 760-765.

33. Castell D, Bagin R, Goldlust B a kol. Formulácia kyseliny perorálnej kyseliny pre pacientov so symptomatickou gastroezofageálnou refluxnou chorobou. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 1467-1474.

34. Howden CW, Ballard ED, Koch FK a kol. Inhibítory protónovej pumpy u pacientov s GERD. J Clin Gastroenterol 2009; 43: 323-326.

35. Howden CW. Článok Review: terapia inhibítorom protónovej pumpy s okamžitým uvoľňovaním - potenciálne výhody. Aliment Pharmacol Ther2005; 22 (Suppl3): 25-30.

36. Johnson DA, Benjamin SB, Vakil NB a kol. Esomeprazol je vyrážka, je to znásilnenie, ide o randomizovanú, dvojito zaslepenú, placebom kontrolovanú štúdiu. [Erratum sa objavuje v Am J Gastroenterol 2001 Mar, 96 (3): 942]. Am J Gastroenterol 2001; 96: 27-34.

37. Vakil NB, Shaker R, Johnson DA, et al. Je to účinná liečba u pacientov s vyliečenou erozívnou ezofagitídou: 6-mesačná, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia účinnosti a bezpečnosti. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 927-935.

38. Abeio A, Andersson TV, Antonsson M. a spol. Stereoselektívny metabolizmus omeprazolu enzýmami ľudského cytochrómu P450. Drug Metab Dispos 2000; 28: 966-972.

39. Saltzman JR, Kemp JA, Golner BB a kol. Liečba omeprazolom alebo kyselina atroficá pre absorpciu vitamínu B12 viažucej sa na proteíny, pozri komentár. J Am Coll Nutr 1994; 13: 584-591.

40. Doscherholmen A, SwaimWR. Vplyv Vitamín B 57 Vitamín B 12 u pacientov s hypochlorhydriou a achlorhytráciou a po resekcii žalúdka. Gastroenterology 1973; 64: 913-919.

41. Festen HP. Sekrécia vnútorného faktora a absorpcia kobalamínu. Fyziológia a patofyziológia v gastrointestinálnom trakte. Scand J Gastroenterol Suppi 1991; 188: 1-7.

42. Dutta SK. Malabsorpcia vitamínu B12 a liečba omeprazolom. [komentár] [erratum sa objavuje v Am Am ​​Coll Nutr 1995 Jun; 14 (3): 218].JAmColl Nutr 1994; 13: 544-545.

43. Kráľ CE, Leibach J, Toskes PP. Klinicky významný deficit vitamínu B12 sekundárne kvôli malabsorpcii vitamínu B12 viazaného na bielkoviny. Dig Dis Sci 1979; 24: 397-402.

44. Suter PM, Golner BB, Goldin BR a spol. Zvrat malabsorpcie vitamínu B12 viazanej na bielkoviny s antibiotikami pri atrofickej gastritíde. Gastroenterology 1991; 101: 1039-1045.

45. Thorens J, Froehlich F, SchwizerW, et al. Bakteriálny nadmerný rast počas liečby omeprazolom v porovnaní s cimetidínom: prospektívna randomizovaná dvojito zaslepená štúdia. Gut 1996; 39: 54-59.

46. ​​Pereira SP, Gainsborough N, Dowling RH. Liečivo vyvolaná hypo-chlorhydria spôsobuje vysoký počet dvanástnikových baktérií u starších pacientov. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 99-104.

47. Marcuard SP, Albernaz L, Khazanie PG. Liečba omeprazolom spôsobuje malabsorpciu kyanokobalamínu (vitamín B12) [pozri komentár]. Ann Intern Med 1994; 120: 211-215.

48. Schenk BE, Festen HP, Kuipers EJ a kol. Účinok krátkodobej a dlhodobej liečby kobalamínom. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 541-545.

49. Kittang E, Aadland E, Schjonsby H, et al. Účinok omeprazolu na kyselinu gluténovú a kobalamíny. Scand J Gastroentero! 1987; 22: 156-160.

50. Valuck RJ, Ruscin JM. Blokátor alebo inhibítor čerpania protónov v prípade H2. J Clin Epidemiol 2004; 57: 422-428.

51. Termanini B, Gibril F, Sutliff VE a kol. Účinky hladín vitamínu B12 v sére u pacientov so Zollinger-Ellisonovým syndrómom. Am J Med 1998; 104: 422-430.

52. den Elzen WP, Groeneveld Y, de Ruijter W, et al. Dlhodobé používanie inhibítorov protónovej pumpy a stavu vitamínu B12 u starších pacientov. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 491 -497.

53. Dhonukshe-Rutten RA, Lips M, de Jong N, et al. Vitamín B-12 J Nutr 2003; 133: 801-807.

54. Champagne ET. Nízka sekrécia žalúdočnej kyseliny žalúdočnej a minerálna biologická dostupnosť. AdvExpMed Biol 1989; 249: 173-184.

55. Sheikh MS, CA Santa Ana, Nicar MJ, et al. Gastrointestinálna absorpcia vápnika a mliečnych solí. N Engl J Med 1987; 317: 532-536.

56. Recker RR. Absorpcia vápnika a achlorhydria. N Engl J Med 1985; 313: 70-73.

57. Nordin BE. Vápnik a osteoporóza. Nutrition 1997; 13: 664-686.

58. Chonan O, Takahashi R, Yasui H, et al. Účinok kyseliny L-mliečnej na omeprazol. J. Nutr. Sci Vitaminol 1998; 44: 473-481.

59. Ivanovich P, Fellows H, bohatý s absorpciou uhličitanu vápenatého. Ann Intern Med 1967; 66: 917-923.

60. Merriman NA, Putt ME, Metz DC a kol. Riziko zlomeniny bedrového kĺbu u pacientov s diagnózou pernicióznej anémie. Gastroenterology 2010; 138: 1330-1337.

61. GoerssJB, Kim CH, Atkinson EJ, etal. Riziko zlomenín u pacientov s pernicióznou anémiou. J Bone Miner Res 1992, 7: 573-579.

62. Nilas L, Christiansen C, Christiansen J. Regulácia vitamínu D a metabolizmu vápnika po gastrektómii. Gut 1985; 26: 252-257.

63. Graziani G, Como G, Badalamenti S a kol. Účinok sekrécie žalúdočnej kyseliny a intestinálneho fosfátu. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 1376-1380.

64. Graziani G, Badalamenti S, Como G. a kol. Plazmatické hladiny vápnika a fosfátov u dialyzovaných pacientov po preťažení diétnym Ca-P. Úloha sekrécie žalúdočnej kyseliny. Nephron 2002; 91: 474-479.

65. Hardy P, Sechet A, Hottelart C, et al. Inhibícia inhalačného krvácania žalúdočnej sekrécie. Artif Organs 1998; 22: 569-573.

66. O'Connell MB, Madden DM, Murray AM a kol. Účinky inhibítorov protónovej pumpy na absorpciu uhličitanu vápenatého u žien: randomizovaná krížová štúdia. Am J Med 2005; 18: 778-781.

67. Serfaty-Lacrosniere C, Wood RJ, Voytko D, et al. Neinhibuje intestinálnu absorpciu vápnika, fosforu, fosforu alebo fosforu z potravy u ľudí. J Am Coll Nutr 1995; 14: 364-368.

68. Heaney RR Faktory ovplyvňujúce meranie biologickej dostupnosti, pričom vápnik ako model. J Nutr 2001; 131: 1344S-1348S.

69. Bezwoda W, Charlton R, Bothwell T, et al. Nepotravinové železo. J Lab Clin Clin 1978; 92: 108-116.

70. Stewart CA, Termanini B, Sutliff VE a kol. Absorpcia železa u Zollinger-Ellisonovho syndrómu liečených dlhodobou antisecretorovou liečbou žalúdočných kyselín. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12: 83-98.

71. Hutchinson C, Geissler CA, Powell JJ a kol. Inhibítory protónovej pumpy potlačujú tvorbu železa pri dedičnej hemochromatóze. Gut 2007; 56: 1291-1295.

72. Epstein M, McGrath S, zákon F. Inhibítory protónovej pumpy a hypo-magnezémová hypoparatyreóza. N Engl J Med 2006355: 1834-1836.

73. CundyT A. Závažná hypomagneziémia u dlhodobých užívateľov inhibítorov protónovej pumpy. Clin Endocrinol 2008; 69: 338-341.

74. Shabajee N, Lamb EJ, Sturgess I, et al. Omeprazol a refraktérna hypomagneziémia. BMJ 2008; 337: a425.

75. Broeren MAC, Geerdink EAM, Vader HL a kol. Hypomagnezémia vyvolaná niekoľkými inhibítormi protónovej pumpy. Ann Intern Med 2009; 151: 755-756.

76. MacKay JD, Bladon PT. Hypomagnezémia spôsobená terapiou inhibítorom protónovej pumpy: séria klinických prípadov. Q J Med 2010; 103 (6): 387-395.

77. Quamme GA. Najnovší vývoj v črevnej absorpcii horčíka. CurrOpin Gastroenterol 2008; 24: 230-235.

78. Schlingmann, KP, Weber S, Peters M a kol. Hypomagnezémia so sekundárnou hypokalciémiou je spôsobená TRPM6, novým členom rodiny génov TRPM. Nat Genet 2002; 31: 166-170.

79. Miyake A, Mochizuki S, Kawashima H. ​​Charakterizácia ľudského receptora cholecystokinínu-B ako gastrínového receptora. Biochem Pharmacol 1994; 47: 1339-1343.

80. Guo YS, Townsend CM Jr. Úloha gastrointestinálnych hormónov pri rakovine pankreasu. J. Hepatobiliary Pancreate Surg 2000; 7: 276-285.

81. McWilliams DF, Watson SA, Crosbee DM a kol. Koexpresia receptorov gastrínu a gastrínu (CCK-B a delta CCK-B) v gastrointestinálnych nádorových líniách. Gut 1998,42: 795-798.

82. Smith, JR Stanley WB, Verderame MR et al. Funkčný význam cholecystokinínu C (CCK-C) je receptor v ľudskej rakovine pankreasu. Pancreas 2004; 29: 271-277.

83. Seva C, Dickinson C, Yamada T Progastrín podporujúci rast. Science 1994; 265: 410-412.

84. Kochman ML, DelValle J, Dickinson CJ a kol. Post-translácia ľudských tkanív hrubého čreva. Biochem Biophys Res Commun 1992; 189: 1165-1169.

85. Watson SA, Smith AM. Hypergastrinémia podporuje progresiu adenómu v APCMin

/ + Myší model familiárnej adenomatóznej polypózy. Cancer Res 2001; 61: 625-631.

86. ThorbumCM, FriedmanGD, DickinsonCJ, etal.Gastrinandcolorec-tal cancer: prospektívna štúdia. Gastroenterology 1998; 115: 275-280.

87. Yang YX, Hennessy S, Propert K, et al. Chronická terapia inhibítorom protónovej pumpy. Gastroenterology 2007; 133: 748-754.

88. van Soest EM, van Rossum LGM, Dieleman JR a kol. Inhibítory protónovej pumpy a kolorektálny karcinóm. Am J Gastroenterol 2008; 103: 966-973.

89. Robertson DJ, Larsson H., Friis S, et al. Inhibítor protónovej pumpy: populácia-based, prípad-kontrolná štúdia. Gastroenterology 2007; 133: 755-760.

90. Klinkenberg-Knol EC, Nelis F, Dent J, et al. Dlhodobá liečba rezistentnej gastroezofageálnej refluxnej choroby: účinnosť, bezpečnosť a vplyv na žalúdočnú sliznicu. Gastroenterology 2000; 118: 661-669.

91. Islami F, Kamangar F, Boffetta P. Barrettovho pažeráka na neoplastické lézie. Am J Gastroenterol 2009; 104: 2646-2648.

92. Nguyen DM, El-Serag HB, Henderson L a kol. Barrettov pažerák pacientov. Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7: 1299-1304.

93. Li X-Q, Andersson TV, Ahlstrom M a kol. Porovnanie liekov inhibujúcich protónovú pumpu, esomeprazolu, lansoprazolu, pantoprazolu a rabeprazolu na aktivity ľudského cytochrómu P450. Drug Metab Dispos 2004; 32: 821-827.

94. Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M a kol., Francúzsky register akútnych STE, Non STEMII. Genetické determinanty odozvy na klopidogrel a kardiovaskulárne príhody. N Engl J Med 2009; 360: 363-375.

95. Gilard M, Arnaud B, Cornily J-C a kol. Vplyv omeprazolu na antiagregačný účinok spojený s aspirínom: randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia OCLA (Omeprazol CLopi-dogrel Aspirin). J Am Coll Cardiol 2008; 51: 256-260.

96. Juurlink DN, Gomes T, Co. DT a kol. Štúdia založená na populácii inhibítorov liečiv a klopidogrelu. CMAJ 2009; 180: 713-718.

97. Ho PM, Maddox, TM, Wang L a kol. Riziko nežiaducich účinkov spojených so súbežným použitím inhibítorov klopidogrelu a protónovej pumpy po akútnom koronárnom syndróme. JAMA 2009; 301: 937-944.

98. O'Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM a kol. Farmakodynamický účinok randomizovaných štúdií. Lancet 2009; 374: 989-997.

99. RayWA, Murray KT, Griffin MR a kol. Výsledky s súbežnými inhibítormi: kohortová štúdia. Ann Intern Med 2010; 152: 337-345.

100. Wandall JH. Účinky omeprazolu na chemotaxiu neutrofilov, produkciu superoxidov, degranuláciu a translokáciu cytochrómu b-245. Gut 1992; 33: 617-621.

101. Laheij RJF, Sturkenboom MCJM, Hassing R-J a kol. Riziko pneumónie s komplianciou komunity a použitie liekov proti žalúdočnej kyseline, pozri komentár. JAMA 2004; 292: 1955-1960.

102. Gulmez SE, Holm A, Frederiksen H. a kol. Použitie inhibítorov protónovej pumpy: štúdia založená na populácii. Arch Intern Med 2007; 167: 950-955.

103. Sarkar M, Hennessy S, YangYX, etal. Použitie inhibítora protónového čerpadla. Ann Intern Med 2008; 149: 391-398.

104. Dublin A, Walker RL, Kackson ML a kol. Ak ste pacient, mali by ste vziať do úvahy: prípadovú štúdiu zameranú na kontrolu populácie. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010; 19: 792-802.

105. Dial S, Delaney JAC, Schneider V a kol. Inhibítor protónovej pumpy Clostridium difficile spojený s perorálnou liečbou proti vankomycínu. CMAJ 2006; 175: 745-748.

106. Dial S, Delaney JAC, Barkun AN, et al. Použitie ochorenia súvisiaceho so žalúdočnou kyselinou. JAMA 2005; 294: 2989-2995.

107. Leonard J., Marshall JK, Moayyedi P. Systematický prehľad. Am J Gastroenterol 2007; 102: 2047-2056; kvíz 2057.

108. Wilcox MH, Mooney L, Bendall R. a spol. Štúdia prípadovej kontroly infekcie Clostridium difficile súvisiacej s komunitou. J Antimi-crob Chemother 2008; 62: 388-396.

109. Nerandzic MM, Pultz MJ, Donskey CJ. Mechanizmy na vysvetlenie súvislosti medzi inhibítormi protónovej pumpy a infekciou Clostridium difficile. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 4133-4137.

110. Grimelius L, Johansson H, Lundqvist G a kol. Prištítne telieska pri experimentálnej indukovanej hypergastrinémii u potkanov. Scand J Gastroenterol 1977; 12: 739-744.

111. Gagnemo-Persson R, Hakanson R., Sundler F, et al. Rast prištítnych teliesok u kurčiat liečených omeprazolom. Scand J Gastroenterol 1994; 29: 493-497.

112. Gagnemo-Persson R, Samuelsson A, et al. Kuracia expresia génu paratyroidného hormónu v reakcii na gastrín, omeprazol, ergokalciferol a obmedzený príjem potravy. Calcif Tissue Int 1997; 61: 210-215.

113. Mizunashi K, Furukawa Y, Katano K, etal. Účinok omeprazolu, inhibítora H +, K (+) - ATPázy, na resorpciu kostí u ľudí. Calcif Tissue Int 1993; 53: 21-25.

114. Carmel R, Lau KH, Baylink DJ, et al. Kobalamín a proteíny špecifické pre osteoblasty. N Engl J Med 1988; 319: 70-75.

115. Stone KL, Bauer DC, Sellmeyer D, et al. Nízke hladiny vitamínu B-12 v sére sú prospektívnou štúdiou [pozri komentár]. J Clin Endocrinol Metabol 2004; 89: 1217-1221.

116. Tucker KL, Hannan MT, Qiao N, et al. Nízky plazmatický vitamín B12 je spojený s nižšou BMD: Framinghamova štúdia osteoporózy. J Bone Miner Res 2005, 20: 152-158.

117. Kang AH, Trelstad RL. Kolagénny defekt pri homocystinúrii. J Clin Invest 1973; 52: 2571-2578.

118. Lubec B, Fang-Kircher S, Lubec T a kol. Dôkazy o McKusickovej hypotéze nedostatočného zosieťovania kolagénu u pacientov s homocystinúriou. Biochim Biophys Acta 1996, 1315: 159-162.

119. McLean RR, Jacgues PF, Selhub J, et al. Homocysteín ako prediktívny faktor zlomeniny bedier u starších osôb, pozri komentár. N Engl J Med 2004; 350: 2042-2049.

120. van Meurs JB, Dhonukshe-Rutten RA, Pluijm SM, et al. Hladiny homocysteínu, pozri komentár. N Engl J Med 2004; 350: 2033-2041.

121. McLean RR, Jacques PF, Selhub J, et al. Plazma V vitamínoch sa môže zozbierať. J Clin Endocrin Metab 2008; 93: 2206-2212.

122. Sato Y Honda Y, Iwamoto J, et al. Účinok folátu a mekobalamínu na zlomeniny bedra je randomizovaná kontrolovaná štúdia [pozri komentár] [erratum sa objavuje v JAMA. 2006, 296: 396]. JAMA 2005; 293: 1082-1088.

123. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Inhibítory protónovej pumpy, antagonisty receptora histamínu h (2) a iné antacidové lieky. Calcif Tissue Int 2006, 79: 76-83.

124. Yang Y-X, Lewis JD, Epstein S a kol. Dlhodobá terapia inhibítorom protónovej pumpy. JAMA 2006; 296: 2947-2953.

125. Targownik LE, Lix LM, Metge CJ a kol. Použitie inhibítorov protónovej pumpy a rizikových faktorov zlomenín súvisiacich s osteoporózou [pozri komentár]. CMAJ 2008; 179: 319-326.

126. De Vries F, Cooper A, Logan R a kol. Riziko fraktúry u pacientov, ktorí súbežne užívajú bisfosfonát a lieky potláčujúce kyselinu alebo samotné bisfosfonáty. Osteoporóza Int 2007; 85261.

127. Kaye JA, Jick H. Proton pump inhibitor. Pharmacotherapy 2008; 28: 951-959.

128. Targownik LE, Lix LM, Leung S, et al. Inhibítor protónovej pumpy používal stratu minerálnej hustoty kostí s osteoporózou alebo urýchlil. Gastroenterology 2010; 138: 896-904.

129. Larsson H, Carlsson E, Mattsson H, et al. Plasma gastrín a aktivácia a proliferácia žalúdočných enterochromafínových buniek. Štúdie s intaktnými a antrektomizovanými potkanmi s omeprazolom a ranitidínom. Gastroenterology 1986; 90: 391-399.

130. Carlsson E, Larsson H., Mattsson H, et al. Farmakológia a toxikológia žalúdočnej sliznice. Scand J Gastroenterol Suppl 1986; 118: 31-38.

131. Gillen D, Wirz AA, Ardill JE a kol. Reakčná hypersekrécia po omeprazole a stave Helicobacter pylori. Gastroenterology 1999; 116: 239-247.

132. Gillen D, Wirz AA, McColl KEL Helicobacter pylori eradikácia uvoľňuje predĺženú zvýšenú sekréciu kyseliny po liečbe omeprazolom [Erratum sa objavuje v gastroenterológii. 2004; 127: 694]. Gastroenterology 2004; 126: 980-988.

133. ReimerC, Sondergaard B, Hilsted L. a kol. Po ukončení liečby. Gastroenterology 2009; 137: 80-87.

134. Niklasson A, Lindstrom L, Simren M, et al. Výskyt dyspeptických symptómov po prerušení podávania inhibítora protónovej pumpy: dvojito slepá placebom kontrolovaná štúdia. Am J Gastroenterol 2010; 105: 1531-1537.

135. Metz DC, Pilmer BL, Han C a kol. Nedostatok kysnutia a symptómov po odobratí 4 až 8 týždňov terapie MR dexlansoprazolu alebo lansoprazolu (abstr). Gastroenterológia 2010, 138, vydanie 5, doplnok 1, strana S-652.

136. Rey E, Rodriguez-Artalejo F., Herraiz MA, et al. Príznaky gastroezofágového refluxu počas a po tehotenstve: pozdĺžna štúdia. Am J Gastroenterol 2007; 102: 2395-2400.

137. Ruigomez A, Garcia Rodriguez LA, Cattaruzzi C a kol. Použitie ci-metidínu, omeprazolu a výsledkov tehotenstva. Am J Epidemiol 1999; 150: 476-481.

138. Diav-Citrin O, Arnon J, Shechtman S, etal. Je to multicentrická prospektívna kontrolovaná štúdia. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 269-275.

139. Kallen BA. Dojčatá vystavené počas omeprazolu počas detstva počas gravidity. Eur j Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 96: 63-68.

140. Nikfar S, Abdollahi M, Moretti ME, et al. Použitie inhibítorov protónovej pumpy počas závažných malformácií: metaanalýza. Dig Dis Sci 2002; 47: 1526-1529.

141. Lalkin A, Loebstein R, Addis A, et al. Je to multicentrická prospektívna kontrolovaná štúdia. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 727-730.

142. Nielsen GL, Sorensen HT, Thu! Strup AM a kol. Bezpečnosť inhibítorov protónovej pumpy v tehotenstve. Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1085-1089.

143. Rhim AD, Hardy JR, Haynes K, et al. Počas tehotenstva je spojená s databázou (abstr). Gastroenterológia 2010; 138: S-63.

144. Alexopoulos E. Liečivo vyvolaná intersticiálna nefritída. Ren Fail 1998; 20: 809-819.

145. Rossert J. Drug-indukovaná intersticiálna nefritída. Obličky Int 2000; 60: 804-817.

146. Ruffenach SJ, Siskind MS, Lien YH. Akútna intersticiálna nefritída spôsobená omeprazolom. Am J Med 1992; 93: 472-473.

147. Sierra F, SuarezM, Rey M, etal. Systematické vyšetrenie: akútna intersticiálna nefritída spojená s inhibítorom protónovej pumpy. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 545-553.

148. Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, et al. Inhibítory protónovej pumpy a intersticiálna nefritída: správa a analýza 15 prípadov. Nephrology 2006; 11: 381-385.

149. Harmark L, van der Wiel HE, de Groot MCH, et al. Intersticiálna nefritída vyvolaná inhibítorom protónovej pumpy. Br J Gin Pharmacol 2007; 64: 819-823.

150. Myers RP, McLaughlin K, Hollomby DJ. Akútna intersticiálna nefritída spôsobená omeprazolom. Am J Gastroenterol 2001; 96: 3428-3431.

151. Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS a kol. Dokument expertného dokumentu ACCF / ACG / AHA 2008. Am J Gastroenterol 2008; 103: 2890-2907.

152. Spechler SJ, Lee E, Ahnen D, et al. Následné sledovanie randomizovanej kontrolovanej štúdie pre gastroezofageálnu refluxnú chorobu. JAMA 2001; 285: 2331-2338.